Badanie oceniające farmakokinetykę (PK) oraz bezpieczeństwo/tolerancję długo działającego doustnego leku LYN-005

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 i ≤64 lat.
2. Aktualne rozpoznanie schizofrenii lub zaburzenia schizoafektywnego według kryteriów Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) potwierdzone przez Mini International Neuropsychiatric Interview for Psychotic Disorder Studies (MINI) wersja 7.0.2.

3. Następujące kryteria psychiatryczne mają być wykorzystane do określenia uprawnień uczestnika:

   1. Czas trwania rozpoznania schizofrenii lub zaburzenia schizoafektywnego ≥2 lata.
   2. Pacjent dochodzący; nie hospitalizowanych z powodu zaostrzenia schizofrenii w ciągu ostatnich 6 miesięcy (dopuszczalna jest częściowa hospitalizacja w ramach postępowania socjalnego w tym okresie).
   3. Stabilny medycznie w ciągu ostatniego miesiąca i stabilny psychiatrycznie bez istotnego nasilenia objawów w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
4. Ustabilizowano na doustnym leku przeciwpsychotycznym (pojedynczy środek) przez co najmniej 6 tygodni w czasie badania przesiewowego.
5. Stałe dawkowanie wszystkich dozwolonych leków niebędących lekami przeciwpsychotycznymi (z wyjątkiem leków stosowanych w razie potrzeby) przez co najmniej 1 miesiąc przed wizytą przesiewową i przez cały czas trwania badania.
6. Wynik CGI-S (Clinical Global Impression-Severity) ≤4 (umiarkowanie chory) podczas badania przesiewowego.
7. Wynik PANSS ≤80 punktów w badaniu przesiewowym.
8. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥18 kg/m2 i ≤38 kg/m2.
9. Potrafi przeczytać i zrozumieć procedury badawcze oraz wyrazić pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu.
10. Gotowość do przestrzegania wszystkich procedur określonych w protokole i dyspozycyjność na czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy ze znaną klinicznie istotną chorobą przełyku lub przewodu pokarmowego (GI), w tym między innymi:

   1. Znane zwężenia, takie jak sieć przełyku, zwężenie odźwiernika lub zwężenie jelita cienkiego lub uczestnicy z wysokim ryzykiem zwężenia, np. choroba Leśniowskiego-Crohna.
   2. Rozpoznanie stanu, o którym wiadomo, że podnosi lub obniża pH w żołądku, np. achlorhydria lub hipochlorhydria.
   3. Wcześniejsze żylaki lub niedrożność jelita cienkiego lub grubego.
   4. Przebyta operacja jamy brzusznej lub górnego odcinka przewodu pokarmowego (dozwolone są wcześniejsze nieskomplikowane zabiegi laparoskopowe, w tym wycięcie wyrostka robaczkowego lub kolektomia).
   5. Historia dysfagii lub aspiracji w ciągu ostatnich 5 lat.
   6. Historia zaburzeń motoryki przełyku lub leczenie zaburzeń motoryki żołądka.
   7. Znacząca historia biegunki lub zaparcia w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego. W przypadku zaparć, 2 lub więcej z poniższych w ciągu ostatnich 12 miesięcy (epizody nie muszą następować po sobie): Napinanie > 1/4 wypróżnień; II. Grudkowate lub twarde stolce >1/4 wypróżnień; iii. Uczucie niepełnego wypróżnienia >1/4 wypróżnień; iv. Uczucie niedrożności/zatkania odbytu >1/4 wypróżnień; v. Ręczne manewry ułatwiające >1/4 wypróżnień (np. ewakuacja palców, podparcie dna miednicy); vi.<3 wypróżnienia na tydzień; VII. Luźne stolce nie występują, a kryteria zespołu jelita drażliwego są niewystarczające.
   8. Wiele epizodów bólu brzucha w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
   9. Umiarkowane lub ciężkie bolesne miesiączkowanie lub krwotok miesiączkowy (przy stosowaniu leków przeciwbólowych) w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
   10. Przebyta choroba refluksowa o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego lub wynik ≥2 w skali nasilenia refluksu żołądkowego (ARSS) [2], wskazujący na objawy od umiarkowanych do ciężkich.
2. Wynik kwestionariusza PILL-5 wynoszący 5 lub więcej.

3. Historia medyczna lub aktualne diagnozy wskazujące na obecność któregokolwiek z poniższych stanów:

   1. Obecność niekontrolowanej, niestabilnej, klinicznie istotnej choroby, która może narazić uczestnika na ryzyko z powodu udziału w badaniu, zakłócić zdolność uczestnika do udziału w badaniu lub wpłynąć na interpretację oceny bezpieczeństwa lub farmakokinetyki.
   2. Historia poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, operacja kardiochirurgiczna lub rewaskularyzacja, niestabilna dusznica bolesna, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca z 6-miesięcznym badaniem przesiewowym.
   3. Każda klinicznie istotna choroba, zabieg medyczny lub chirurgiczny lub uraz w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego.
   4. Znany stan obniżonej odporności, w tym osoby, które przeszły przeszczep narządu, w immunosupresji z powodu choroby o podłożu immunologicznym lub są dodatnie na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
   5. Pozytywny wynik testu na obecność aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C podczas badania przesiewowego. Uczestnicy z pomyślnie wyleczoną infekcją wirusowego zapalenia wątroby typu B, która została rozwiązana przez ponad 1 rok lub z pomyślnie wyleczoną infekcją wirusowego zapalenia wątroby typu C nie zostaną wykluczeni.
   6. Oddali ponad 250 ml krwi w ciągu 30 dni od badania przesiewowego.
   7. Mają trudności z nakłuciem żyły/kaniulacją, w tym trudności z dostępem do żył w celu pobrania krwi i/lub koagulopatią lub zapaleniem wsierdzia w wywiadzie.
   8. Aktualna diagnoza DSM-5 epizodu dużej depresji, zespołu lęku napadowego, agorafobii, zespołu lęku społecznego, zespołu obsesyjno-kompulsyjnego, zespołu stresu pourazowego, zespołu lęku uogólnionego na MINI 7.0.2 lub w ocenie Badacza. (Należy pamiętać, że kwalifikują się osoby z depresją wtórną do zaburzeń schizoafektywnych).
   9. Myśli samobójcze związane z faktycznym zamiarem i metodą lub planem w ciągu ostatnich 6 miesięcy, mierzone za pomocą skali oceny ciężkości samobójstwa Columbia-Suicide Severity Scale (C-SSRS; tj. odpowiedzi „tak” w punktach 4 lub 5) w dniu badania przesiewowego lub w dniu -7 lub podjął próbę samobójczą w ciągu ostatnich 2 lat.
   10. Znane lub podejrzewane (bez gorączki) zaburzenie napadowe.
   11. Historia złośliwego zespołu neuroleptycznego.
   12. Obecna lub przebyta klinicznie istotna późna dyskineza.
   13. Znana lub podejrzewana diagnoza upośledzenia umysłowego lub organicznego zaburzenia mózgu lub inna diagnoza, która jest głównie odpowiedzialna za obecne objawy i upośledzenie czynnościowe.
   14. Medycznie nieprzestrzegający zaleceń w leczeniu schizofrenii/zaburzenia schizoafektywnego.

4. Stosowanie poniższych leków/kuracji w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, w tym:

   1. Inhibitory pompy protonowej lub blokery H2.
   2. Środki prokinetyczne.
   3. Leki, które mogą wpływać na wchłanianie, metabolizm lub wydalanie rysperydonu, np.: leki metabolizowane przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), takie jak antybiotyki makrolidowe i azolowe leki przeciwgrzybicze); II. Umiarkowane lub silne induktory i inhibitory enzymu p-glikoproteiny CYP3A4 (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, fenobarbital, itrakonazol, werapamil); iii. Umiarkowane lub silne inhibitory cytochromu P450 2D6 (CYP2D6) (np. fluoksetyna, kombinacje fluoksetyny, paroksetyna lub chinidyna).
   4. Jednoczesne leki, naturalne środki, suplementy lub witaminy, które są związane ze zmianami motoryki żołądka lub pH. Dopuszczalne jest stosowanie leków zobojętniających sok żołądkowy, z wyjątkiem okresu 2 godzin od podania LYN-005.
   5. Stosowanie więcej niż jednego leku przeciwdepresyjnego; lub jeśli tylko na jednym, zmiana dawki w ciągu 6 tygodni od badania przesiewowego.
   6. Stosowanie leków przeciwpsychotycznych Depot w ciągu 9 miesięcy od badania przesiewowego.
   7. Terapia elektrowstrząsami w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.

5. Uczestnicy z klinicznie istotnym nieprawidłowym bezpieczeństwem (np. badanie fizykalne, parametry życiowe) lub oceny laboratoryjne bezpieczeństwa, w szczególności:

   1. Obecność istotnego klinicznie nieprawidłowego wyniku laboratoryjnego w badaniach bezpieczeństwa krwi lub moczu podczas badania przesiewowego.
   2. Niedokrwistość (hemoglobina poniżej dolnej granicy normy) podczas badania przesiewowego.
   3. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≥3,0 × górna granica normy (GGN) lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 × GGN.
   4. Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek podczas badania przesiewowego (przesączanie kłębuszkowe <60 ml/min, określone za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta).
   5. Tętno <50 uderzeń na minutę (bpm).
   6. Skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg podczas badania przesiewowego.
   7. Niedociśnienie ortostatyczne (lub niedociśnienie ortostatyczne w wywiadzie), definiowane jako spadek ciśnienia skurczowego o ≥20 milimetrów słupa rtęci (mmHg) lub spadek ciśnienia rozkurczowego o ≥10 mmHg po 2 minutach stania lub jeśli pozycja stojąca powoduje objawy przedmiotowe i podmiotowe , podczas pokazu lub dnia -7
   8. Hemoglobina glikowana (HbA1c) ≥7,0%.
   9. Pozytywny wynik testu na krew utajoną w kale.
   10. Klinicznie istotne zwiększenie stężenia prolaktyny (≥200 ng/ml dla kobiet; ≥100 ng/ml dla mężczyzn).

6. Uczestnicy z poniższymi wzorami używania substancji:

   1. Spełnienie kryteriów DSM-5 dla umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń związanych z używaniem substancji (z wyłączeniem nikotyny i kofeiny) w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
   2. Historia spożycia alkoholu przekraczająca umiarkowane spożycie; u mężczyzn powyżej 21 jednostek tygodniowo i u kobiet powyżej 14 jednostek tygodniowo (1 jednostka = 360 ml piwa, 25 ml spirytusu 40% lub 125 ml wina) w ciągu ostatniego miesiąca. Uczestnikom nie wolno spożywać alkoholu w trakcie pobytu w szpitalu ani na 12 godzin przed wizytą w poradni w okresie ambulatoryjnym.
   3. Pozytywny wynik alkomatu na obecność etanolu podczas badania przesiewowego lub w dniu -7.
   4. Pozytywny wynik badania moczu na obecność substancji odurzających innych niż konopie indyjskie podczas badania przesiewowego lub dnia -7.
   5. Intensywne używanie nikotyny (konsumpcja > 40 papierosów lub > 36 mg nikotyny z innych źródeł [np. produktów do wapowania] dziennie) lub codzienne używanie tytoniu bezdymnego.

7. Uczestnicy o potencjale rozrodczym, którzy są (hetero) aktywni seksualnie, ale nie chcą stosować akceptowalnych środków antykoncepcji w ramach programu Safety Follow-up (SFU). Dla jasności, uczestnicy, którzy są co najmniej 1 rok po menopauzie, nie mają potencjału reprodukcyjnego. Dopuszczalne środki antykoncepcji obejmują:

   1. Uczestników, którzy zostali wysterylizowani chirurgicznie (mężczyźni, którzy przeszli wazektomię co najmniej 3 miesiące przed LYN-005 i mają udokumentowany ujemny wynik testu liczby plemników; kobiety, które przeszły podwiązanie jajowodów lub histerektomię).
   2. Kobiety w wieku rozrodczym: antykoncepcja dopochwowa, do wstrzykiwania, doustna/plastry przez co najmniej 6 tygodni, gąbka antykoncepcyjna, implant lub wkładka wewnątrzmaciczna używane przed włączeniem do badania.
   3. Mężczyźni: prezerwatywa w połączeniu z którąkolwiek z powyższych metod antykoncepcji.
   4. Wszyscy uczestnicy: abstynencja może być dopuszczalnym środkiem antykoncepcji, o ile dana osoba wyrazi zgodę na rozpoczęcie natychmiastowego stosowania podwójnej bariery ochronnej na czas trwania badania w przypadku (hetero) stosunku płciowego.
8. Uczestnicy, którzy karmią piersią lub mają pozytywny lub nieokreślony wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego (badanie surowicy) lub dnia -7 (badanie moczu).
9. Użycie jakiegokolwiek środka eksperymentalnego w ciągu 1 miesiąca lub 5 okresów półtrwania od badania przesiewowego, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
10. Uczestnicy, którzy są pracownikami lub członkami najbliższej rodziny pracowników ośrodka, sponsorem lub dostawcami związanymi z badaniem.
11. Historia ciężkiej reakcji alergicznej lub nadwrażliwości na rysperydon lub substancje pomocnicze LYN-005 (patrz Broszura Badacza).
12. Uczestnicy z historią prześwietlenia rentgenowskiego, tomografii komputerowej lub angiografii jamy brzusznej w ciągu jednego roku od badania przesiewowego.
13. Uczestnicy ze słabym lub niedostatecznie określonym statusem metabolizatora CYP2D6 na podstawie testów genetycznych.