Studio per valutare la farmacocinetica (PK) e la sicurezza/tollerabilità del LYN-005 orale a lunga durata d'azione

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età ≥18 e ≤64 anni.
2. Diagnosi attuale di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo secondo i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-5) come confermato dalla Mini International Neuropsychiatric Interview for Psychotic Disorder Studies (MINI) versione 7.0.2.

3. I seguenti criteri psichiatrici devono essere utilizzati per determinare l'idoneità dei partecipanti:

   1. Durata della diagnosi di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo di ≥2 anni.
   2. ambulatoriale; non ricoverato per peggioramento della schizofrenia negli ultimi 6 mesi (è accettabile un ricovero parziale per gestione sociale entro questo periodo di tempo).
   3. Stabili dal punto di vista medico nell'ultimo mese e stabili dal punto di vista psichiatrico senza significativa esacerbazione dei sintomi negli ultimi 3 mesi.
4. Stabilizzato su un farmaco antipsicotico orale (agente singolo) per un minimo di 6 settimane al momento dello screening.
5. Con un dosaggio stabile di tutti i farmaci non antipsicotici consentiti (ad eccezione dei farmaci da utilizzare secondo necessità) per almeno 1 mese prima della visita di screening e per la durata dello studio.
6. Punteggio Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) di ≤4 (moderatamente malato) allo screening.
7. Punteggio PANSS di ≤80 punti allo screening.
8. Indice di massa corporea (BMI) ≥18 kg/m2 e ≤38 kg/m2.
9. In grado di leggere e comprendere le procedure dello studio e fornire il consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica del protocollo.
10. Disponibilità a rispettare tutte le procedure e la disponibilità specificate dal protocollo per la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti con malattia esofagea o gastrointestinale (GI) clinicamente significativa nota, inclusi ma non limitati a:

   1. Stenosi note come rete esofagea, stenosi pilorica o stenosi dell'intestino tenue o partecipanti con alto rischio di stenosi, ad es. Morbo di Crohn.
   2. Diagnosi di una condizione nota per elevare o abbassare il pH gastrico, ad esempio acloridria o ipocloridria.
   3. Precedenti varici o ostruzioni dell'intestino tenue o crasso.
   4. - Precedente intervento chirurgico addominale o gastrointestinale superiore (sono consentite precedenti procedure laparoscopiche non complicate tra cui appendicectomia o colectomia).
   5. Storia di disfagia o aspirazione negli ultimi 5 anni.
   6. Storia di un disturbo della motilità esofagea o trattamento per un disturbo della motilità gastrica.
   7. Storia significativa di diarrea o costipazione entro 3 mesi dallo screening. Per la stitichezza, 2 o più dei seguenti eventi nei 12 mesi precedenti (gli episodi non devono necessariamente essere consecutivi): i. Straining > 1/4 delle defecazioni; ii. Feci grumose o dure >1/4 delle feci; iii. Sensazione di evacuazione incompleta >1/4 delle defecazioni; iv. Sensazione di ostruzione/blocco anorettale >1/4 delle defecazioni; v. Manovre manuali per facilitare >1/4 delle defecazioni (es. evacuazione digitale, supporto del pavimento pelvico); vi.<3 defecazioni a settimana; vii. Non sono presenti feci molli e non ci sono criteri sufficienti per la sindrome dell'intestino irritabile.
   8. Episodi multipli di dolore addominale entro 3 mesi dallo screening.
   9. - Dismenorrea o menorragia moderata o grave (con uso di antidolorifici) entro 3 mesi dallo screening.
   10. Storia di malattia da reflusso acido da moderata a grave o punteggio ≥2 sulla scala di gravità del reflusso acido (ARSS) [2], che indica sintomi da moderati a gravi.
2. Punteggio del questionario PILL-5 pari o superiore a 5.

3. Storia medica o diagnosi attuali che indicano la presenza di una delle seguenti condizioni:

   1. Presenza di una condizione medica incontrollata, instabile e clinicamente significativa che potrebbe mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio, interferire con la capacità del partecipante di partecipare allo studio o influenzare l'interpretazione della sicurezza o delle valutazioni farmacocinetiche.
   2. Anamnesi di un evento cardiovascolare maggiore (infarto miocardico, cardiochirurgia o rivascolarizzazione, angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio) o un ricovero per insufficienza cardiaca con 6 mesi di Screening.
   3. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medica o chirurgica o trauma entro 4 settimane dallo screening.
   4. Stato immunocompromesso noto, inclusi individui sottoposti a trapianto di organi, in immunosoppressione per una malattia immuno-mediata o positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
   5. Test positivo per epatite attiva B o C allo Screening. I partecipanti con infezione da epatite B trattata con successo che è stata risolta per più di 1 anno o infezione da epatite C trattata con successo non saranno esclusi.
   6. Donato più di 250 ml di sangue entro 30 giorni dallo screening.
   7. Avere difficoltà con la venipuntura/cannulazione, inclusa difficoltà di accesso alle vene per il prelievo di sangue e/o anamnesi di coagulopatia o endocardite.
   8. Attuale diagnosi DSM-5 di episodio depressivo maggiore, disturbo di panico, agorafobia, disturbo d'ansia sociale, disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo da stress post-traumatico, disturbo d'ansia generalizzato sulla MINI 7.0.2 oa giudizio dell'investigatore. (Si noti che gli individui con depressione secondaria a disturbo schizoaffettivo sono ammissibili).
   9. Ideazione suicidaria associata a intento effettivo e a un metodo o piano negli ultimi 6 mesi, come misurato dalla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS; ovvero, risposte "Sì" agli elementi 4 o 5) allo screening o al giorno -7 , o aver tentato il suicidio negli ultimi 2 anni.
   10. Disturbo convulsivo noto o sospetto (non febbrile).
   11. Storia della sindrome neurolettica maligna.
   12. Attuale o anamnesi di discinesia tardiva clinicamente significativa.
   13. Diagnosi nota o sospetta di disabilità intellettiva o disturbo cerebrale organico o altra diagnosi che sia la principale responsabile dei sintomi attuali e della compromissione funzionale.
   14. Medicalmente non aderente nella gestione della loro schizofrenia/disturbo schizoaffettivo.

4. Uso dei seguenti farmaci/trattamenti nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento, tra cui:

   1. Inibitori della pompa protonica o bloccanti H2.
   2. Agenti procinetici.
   3. Farmaci che possono interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione di risperidone, ad esempio: i. Farmaci metabolizzati attraverso la via del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), come gli antibiotici macrolidi e gli antimicotici azolici); ii. Induttori e inibitori moderati o forti dell'enzima p-glicoproteina CYP3A4 (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, fenobarbital, itraconazolo, verapamil); iii. Inibitori moderati o forti del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) (ad esempio fluoxetina, combinazioni di fluoxetina, paroxetina o chinidina).
   4. Farmaci concomitanti, rimedi naturali, integratori o vitamine associati a modifiche della motilità gastrica o del pH. L'uso di antiacidi è consentito, tranne entro 2 ore dalla somministrazione di LYN-005.
   5. Uso di più di un antidepressivo; o se su uno solo, una modifica della dose entro 6 settimane dallo screening.
   6. Uso di antipsicotici di deposito entro 9 mesi dallo screening.
   7. Terapia elettroconvulsivante entro 3 mesi dallo screening.

5. Partecipanti con sicurezza anormale clinicamente significativa (ad es. esame fisico, segni vitali) o valutazioni di laboratorio di sicurezza, in particolare:

   1. Presenza di un risultato di laboratorio anormale clinicamente significativo sui test di sicurezza del sangue o delle urine durante lo screening.
   2. Anemia (emoglobina al di sotto del limite inferiore del range di riferimento normale) allo Screening.
   3. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≥3,0 × limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale ≥1,5 × ULN.
   4. Insufficienza renale moderata o grave allo screening (velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/min, determinata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).
   5. Frequenza cardiaca <50 battiti al minuto (bpm).
   6. Pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg allo screening.
   7. Ipotensione ortostatica (o storia di ipotensione ortostatica), definita come una diminuzione di ≥20 millimetri di mercurio (mmHg) nella pressione sistolica o una diminuzione di ≥10 mm Hg nella pressione diastolica dopo 2 minuti di posizione eretta, o se la posizione eretta causa segni e sintomi , alla proiezione o al giorno -7
   8. Emoglobina glicata (HbA1c) ≥7,0%.
   9. Test del sangue occulto nelle feci positivo.
   10. Aumento clinicamente significativo della prolattina (≥200 ng/mL per le femmine; ≥100 ng/mL per i maschi).

6. Partecipanti con i modelli di consumo di sostanze specificati di seguito:

   1. Soddisfazione dei criteri DSM-5 per il disturbo da uso di sostanze moderato o grave (escluse nicotina e caffeina) entro 6 mesi dallo screening.
   2. Storia di consumo di alcol superiore a un uso moderato; nei maschi che superano le 21 unità a settimana e nelle femmine che superano le 14 unità a settimana (1 unità = 360 ml di birra, 25 ml di superalcolico al 40% o 125 ml di vino) nell'ultimo mese. Ai partecipanti non è consentito consumare alcol durante la degenza ospedaliera né 12 ore prima di qualsiasi visita clinica durante il ricovero ambulatoriale.
   3. Etilometro positivo allo screening o al giorno -7.
   4. Screening antidroga nelle urine positivo per sostanze di abuso diverse dalla cannabis allo screening o al giorno -7.
   5. Uso pesante di nicotina (consumo giornaliero di >40 sigarette o >36 mg di nicotina da altre fonti [p. es., prodotti da svapo]) o uso quotidiano di tabacco non da fumo.

7. Partecipanti con potenziale riproduttivo che sono (etero) sessualmente attivi ma non disposti a utilizzare metodi contraccettivi accettabili attraverso il Safety Follow-up (SFU). Per chiarezza, i partecipanti che sono in post-menopausa da almeno 1 anno non hanno potenziale riproduttivo. I mezzi accettabili di contraccezione includono:

   1. - Partecipanti che sono stati sterilizzati chirurgicamente (maschi che hanno subito una vasectomia almeno 3 mesi prima di LYN-005 e hanno un test del numero di spermatozoi negativo documentato; femmine che hanno subito la legatura delle tube o l'isterectomia).
   2. Donne con potenziale riproduttivo: diaframma, contraccettivi iniettabili, orali/cerotti per un minimo di 6 settimane, spugna contraccettiva, impianto o dispositivo intrauterino in uso prima dell'arruolamento.
   3. Maschi: preservativo in combinazione con uno qualsiasi dei suddetti mezzi contraccettivi.
   4. Tutti i partecipanti: l'astinenza può essere un mezzo contraccettivo accettabile fintanto che l'individuo acconsente a iniziare l'uso immediato della protezione a doppia barriera per la durata dello studio dovrebbe verificarsi un rapporto sessuale (etero).
8. Partecipanti che allattano o che hanno test di gravidanza positivi o indeterminati allo screening (test del siero) o al giorno -7 (test delle urine).
9. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 1 mese o 5 emivite di screening, a seconda di quale sia il più lungo.
10. Partecipanti che sono dipendenti o familiari stretti di dipendenti del sito, sponsor o fornitori correlati allo studio.
11. Storia di una grave reazione allergica o di ipersensibilità al risperidone o agli eccipienti LYN-005 (fare riferimento alla brochure dello sperimentatore).
12. - Partecipanti con storia di radiografia, tomografia computerizzata o angiogramma dell'addome entro un anno dallo screening.
13. - Partecipanti con stato di metabolizzatore scarso o sottodeterminato del CYP2D6 sulla base di test genetici.