Hystéroscopie vs aspiration endo-utérine dans la prise en charge de la rétention trophoblastique (HARET)

Introduction : Une fausse couche précoce incomplète est définie comme une fausse couche précoce avec du matériel intra-utérin persistant à l'échographie. La rétention intra-utérine de débris trophoblastiques n'est pas un phénomène rare. Ces rétentions peuvent être initialement asymptomatiques mais sont souvent responsables de métrorragies persistantes et d'endométrites. Cette symptomatologie accentue souvent la détresse psychologique des patientes en deuil de grossesse. Les fausses couches incomplètes sont principalement prises en charge par le service des urgences gynécologiques. Les recommandations du Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) suggèrent en première ligne de traitement : soit une prise en charge chirurgicale, soit une prise en charge expectative. Le choix entre les deux est laissé à la discrétion du médecin et du patient. il n'y a pas de recommandations claires quant au choix entre l'hystéroscopie et l'aspiration. Au sein des équipes, le choix se fait souvent en fonction des habitudes et des protocoles du service, en fonction du matériel disponible et des compétences des gynécologues.

Objectif : L'objectif principal est de comparer l'efficacité de la prise en charge par aspiration endo-utérine versus la prise en charge par hystéroscopie de la rétention trophoblastique après fausse couche précoce, à 6 semaines postopératoires, par échographie endovaginale.

Les objectifs secondaires sont :

• la comparaison du taux de complications des deux techniques, pendant et après la chirurgie
• la comparaison du taux de recours à une prise en charge chirurgicale de deuxième ligne entre les deux bras,
• la comparaison du taux de synéchies diagnostiquées par hystérosonographie entre les deux techniques à 6 semaines postopératoires,
• la comparaison du délai de conception dans les deux bras pendant les 2 ans après la chirurgie
• la comparaison du taux de fécondité à 2 ans après la chirurgie dans les deux bras.

Méthodes : Il s'agit d'un essai clinique thérapeutique prospectif, multicentrique, randomisé, ouvert, à deux bras et parallèle comparant l'hystéroscopie à l'aspiration endo-utérine pour la prise en charge de la rétention trophoblastique après une fausse couche spontanée.

Les patients seront randomisés (110 par bras) après vérification des critères d'éligibilité et signature du consentement, le jour de l'opération :

• Bras A : 110 patientes traitées par hystéroscopie opératoire
• Bras B : 110 patientes traitées par aspiration endo-utérine La randomisation sera stratifiée par centre, âge (<35 ans, 35 ans et plus), taille de la rétention trophoblastique (<30 mm, 30 mm et plus) et programmée par bloc de taille aléatoire. Il sera centralisé (logiciel Ennov-clinical) et paramétré par l'Unité́ de Recherche Clinique & Biostatistiques du CHU de Montpellier.

Statistiques : L'efficacité de l'hystéroscopie opératoire devrait être de 100 % et celle de l'aspiration de 90 %. Pour montrer cette différence avec un risque alpha de 5%, et avec une puissance de 90%, il faut analyser 98 patients par bras (calcul de distribution binomiale exacte, package epiR de R implémenté dans biostatgv). Pour prendre en compte un taux de perte de vision de 10%, nous allons recruter 220 patients.

Les patients seront inclus dans l'étude le matin de l'intervention, après vérification des critères de sélection.

Le nombre attendu de perdus de vue est estimé à 10 % ; en effet, le critère principal est évalué relativement tôt (6 semaines), chez les patientes ayant un désir de grossesse et donc relativement observantes, on aura un taux de perdus de vue assez faible.

Un organigramme sera construit pour décrire l'évolution des populations au cours de l'étude. Il détaillera les causes de non inclusion et les causes de perdu de vue.

Toutes les données de l'étude seront décrites selon le bras de randomisation, dans la population randomisée : moyenne, écart-type, médiane et quartiles, extrema et nombre de données manquantes pour les variables quantitatives, nombres et pourcentages de chaque modalité pour les données qualitatives.

La comparabilité clinique de la population randomisée et de la population ITT pour le critère principal sera évaluée.

Analyse primaire :

Le taux de vacuité utérine sera comparé entre les deux bras dans la population ITT pour le critère principal par un test du Chi carré ou par un test exact de Fisher si les conditions de validité du Chi carré ne sont pas remplies. Le seuil de signification a été fixé à 5 %, bilatéral.

Analyse des critères secondaires :

Les taux de complications, de recours à la prise en charge chirurgicale de deuxième ligne, de synéchies et de fertilité à 2 ans après la chirurgie seront comparés entre les deux bras dans leurs populations ITT respectives, par un test du Chi carré ou par un test exact de Fisher si les conditions pour la validité du chi carré ne sont pas remplies.

Le délai de conception sera comparé entre les deux bras de la population randomisée par un test du log-rank.

Au sein de cette famille de critères d'évaluation, le risque alpha sera contrôlé par une procédure de Hochberg.

Visite 1 : Consultation pré-opératoire entre 1 et 21 jours avant l'opération

• Examen clinique réalisé dans le cadre des soins courants : mesure de la pression artérielle et du pouls, température, examen au spéculum pour s'assurer de l'absence de saignement important indiquant une prise en charge chirurgicale en urgence.
• Diagnostic de la rétention trophoblastique par échographie endovaginale

A la fin de la consultation :

• Vérification des critères d'éligibilité
• Information orale sur l'étude et notice d'information remise au patient
• Recueil du consentement éclairé et écrit après un délai de réflexion
• Collecte des données suivantes :
• Données démographiques
• Antécédents, habitudes tabagiques et traitements concomitants
• Données de grossesse menant à la fausse couche actuelle
• Résultats de l'échographie pelvienne

Intervention (J0) :

• Vérification des critères d'éligibilité et randomisation le matin de l'intervention
• Prise en charge chirurgicale de la rétention trophoblastique par hystéroscopie opératoire (Bras A) ou aspiration endo-utérine (Bras B)
• Collecte des événements indésirables pendant l'opération et avant la sortie du patient

Visite 2 : Consultation à 6 semaines après la chirurgie +/- 7 jours

Cette consultation sera réalisée par un investigateur formé à l'échographie pelvienne et à l'hystérosonographie, en aveugle à l'acte attribué :

• Mesure de l'HCG plasmatique avant l'hystérosonographie pour s'assurer qu'il n'y a pas de grossesse en cours
• Échographie endovaginale pour vérifier la vacuité utérine
• Hystérosonographie pour le diagnostic de la synéchie utérine
• Collecte des complications et événements indésirables après chirurgie

Visite 3 : Consultation téléphonique à 6 mois +/- 15 jours après la chirurgie

Réalisé par l'attaché de recherche clinique (ARC) :

• Evaluation de la fécondité par questionnaire
• Évaluation du délai de conception si grossesse en cours Un courrier sera adressé à la patiente si elle n'est pas joignable par téléphone (questionnaire + enveloppe retour)

Visite 4 : Consultation téléphonique à 12 mois +/- 1 mois après la chirurgie

Réalisé par l'ARC :

• Evaluation de la fécondité par questionnaire.
• Évaluation du délai de conception si grossesse en cours. Un courrier sera adressé à la patiente si elle n'est pas joignable par téléphone (questionnaire + enveloppe retour)

Visite 5 : Consultation téléphonique à 24 mois (+/- 2 mois) après la chirurgie

Réalisé par l'ARC :

• Evaluation de la fécondité par questionnaire
• Evaluation du délai de conception si grossesse en cours Un courrier sera adressé à la patiente si elle n'est pas joignable par téléphone (questionnaire + enveloppe retour). Les patientes seront suivies jusqu'à l'obtention d'une grossesse d'un terme supérieur ou égal à 24 semaines d'aménorrhée ou sur une période maximale de 26 mois après l'intervention.