Isteroscopia vs. aspirazione endouterina nella gestione della ritenzione trofoblastica (HARET)

Introduzione: l'aborto precoce incompleto è definito come aborto precoce con materiale intrauterino persistente all'ecografia. La ritenzione intrauterina di detriti trofoblastici non è un fenomeno raro. Queste ritenzioni possono inizialmente essere asintomatiche, ma sono spesso responsabili di metrorragia ed endometrite persistenti. Questa sintomatologia spesso accentua il disagio psicologico delle pazienti in lutto per la gravidanza. Gli aborti incompleti sono gestiti principalmente dal pronto soccorso ginecologico. Le raccomandazioni del Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) suggeriscono come prima linea di trattamento: gestione chirurgica o cure in attesa. La scelta tra i due è lasciata alla discrezione del medico e del paziente. non ci sono raccomandazioni chiare sulla scelta tra isteroscopia e aspirazione. All'interno delle équipe, la scelta viene spesso fatta in base alle abitudini e ai protocolli del servizio, in base alle attrezzature disponibili e alle competenze dei ginecologi.

Obiettivo: L'obiettivo principale è confrontare l'efficacia della gestione mediante aspirazione endouterina rispetto alla gestione mediante isteroscopia della ritenzione trofoblastica dopo aborto spontaneo precoce, a 6 settimane dopo l'intervento chirurgico, mediante ecografia endovaginale.

Gli obiettivi secondari sono:

• il confronto del tasso di complicanze delle due tecniche, durante e dopo l'intervento chirurgico
• il confronto del tasso di ricorso a una gestione chirurgica di seconda linea tra i due bracci,
• il confronto del tasso di sinechie diagnosticate mediante isterosonografia tra le due tecniche a 6 settimane dall'intervento,
• il confronto del tempo al concepimento nelle due braccia durante i 2 anni dopo l'intervento
• il confronto del tasso di fertilità a 2 anni dall'intervento nei due bracci.

Metodi: Questo è uno studio clinico prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, a due bracci, terapeutico parallelo che confronta l'isteroscopia con l'aspirazione endouterina per la gestione della ritenzione trofoblastica dopo aborto spontaneo.

I pazienti saranno randomizzati (110 per braccio) dopo la verifica dei criteri di ammissibilità e la firma del consenso, il giorno dell'intervento:

• Braccio A: 110 pazienti trattate con isteroscopia operativa
• Braccio B: 110 pazienti trattate mediante aspirazione endouterina La randomizzazione sarà stratificata per centro, età (<35 anni, 35 anni e oltre), dimensione della ritenzione trofoblastica (<30 mm, 30 mm e oltre) e programmata per blocco di dimensioni casuali. Sarà centralizzato (Ennov-clinical software) e parametrizzato dall'Unité́ de Recherche Clinique & Biostatistiques dell'Ospedale Universitario di Montpellier.

Statistiche: l'efficacia dell'isteroscopia operativa dovrebbe essere del 100% e quella dell'aspirazione del 90%. Per mostrare questa differenza con un rischio alfa del 5% e con una potenza del 90%, abbiamo bisogno di analizzare 98 pazienti per braccio (calcolo esatto della distribuzione binomiale, pacchetto epiR di R implementato in biostatgv). Per tenere conto di un tasso di perdita della vista del 10%, recluteremo 220 pazienti.

I pazienti saranno inclusi nello studio la mattina della procedura, dopo la verifica dei criteri di selezione.

Il numero atteso di persone perse al follow-up è stimato al 10%; infatti, il criterio principale viene valutato relativamente presto (6 settimane), nelle pazienti che desiderano una gravidanza e quindi relativamente accondiscendenti, avremo un tasso di persi al follow-up abbastanza basso.

Sarà costruito un diagramma di flusso per descrivere l'evoluzione delle popolazioni durante lo studio. Descriverà in dettaglio le cause della non inclusione e le cause della perdita da seguire.

Tutti i dati dello studio saranno descritti in base al braccio di randomizzazione, nella popolazione randomizzata: media, deviazione standard, mediana e quartili, estremi e numero di dati mancanti per variabili quantitative, numeri e percentuali di ciascuna modalità per dati qualitativi.

Sarà valutata la comparabilità clinica della popolazione randomizzata e della popolazione ITT per l'endpoint primario.

Analisi primaria:

Il tasso di vacuità uterina sarà confrontato tra i due bracci nella popolazione ITT per l'endpoint primario mediante un test Chi-quadrato o mediante un test esatto di Fisher se le condizioni per la validità del Chi-quadrato non sono soddisfatte. Il livello di significatività è stato fissato al 5%, bilaterale.

Analisi dell'endpoint secondario:

I tassi di complicanze, l'uso della gestione chirurgica di seconda linea, le sinechie e la fertilità a 2 anni dopo l'intervento chirurgico saranno confrontati tra i due bracci nelle rispettive popolazioni ITT, mediante un test Chi-quadrato o mediante un test esatto di Fisher se le condizioni per la validità del Chi-quadrato non sono soddisfatte.

Il tempo al concepimento sarà confrontato tra i due bracci della popolazione randomizzata mediante un log-rank test.

All'interno di questa famiglia di endpoint, il rischio alfa sarà controllato da una procedura di Hochberg.

Visita 1: Consultazione preoperatoria tra 1 e 21 giorni prima dell'operazione

• Esame clinico eseguito nell'ambito delle cure di routine: misurazione della pressione sanguigna e del polso, della temperatura, esame speculum per garantire l'assenza di sanguinamento significativo che indica la gestione chirurgica di emergenza.
• Diagnosi di ritenzione trofoblastica mediante ecografia endovaginale

Al termine della consultazione:

• Verifica dei criteri di ammissibilità
• Informazioni orali sullo studio e opuscolo informativo consegnato al paziente
• Raccolta del consenso informato e scritto dopo un periodo di riflessione
• Raccolta dei seguenti dati:
• Dati demografici
• Storia, abitudine al fumo e trattamenti concomitanti
• Dati sulla gravidanza che hanno portato all'attuale aborto spontaneo
• Risultati dell'ecografia pelvica

Intervento (D0):

• Verifica dei criteri di ammissibilità e randomizzazione la mattina della procedura
• Gestione chirurgica della ritenzione trofoblastica mediante isteroscopia operativa (Braccio A) o aspirazione endouterina (Braccio B)
• Raccolta degli eventi avversi durante l'intervento e prima della dimissione del paziente

Visita 2: Consultazione a 6 settimane dopo l'intervento +/- 7 giorni

Questa consultazione sarà eseguita da un investigatore addestrato in ecografia pelvica e isterosonografia, all'oscuro della procedura assegnata:

• Misurazione plasmatica dell'HCG prima dell'isterosonografia per garantire che non vi sia alcuna gravidanza in corso
• Ecografia endovaginale per il controllo del vuoto uterino
• Isterosonografia per la diagnosi della sinechia uterina
• Raccolta delle complicanze e degli eventi avversi dopo l'intervento chirurgico

Visita 3: Consultazione telefonica a 6 mesi +/- 15 giorni dopo l'intervento

Svolti dal Clinical Research Associate (CRA):

• Valutazione della fertilità tramite questionario
• Valutazione del tempo al concepimento se gravidanza in corso Se non è raggiungibile telefonicamente verrà inviata una lettera alla paziente (questionario + busta di ritorno)

Visita 4: Consultazione telefonica a 12 mesi +/- 1 mese dopo l'intervento

Svolti dal CRA:

• Valutazione della fertilità tramite questionario.
• Valutazione del tempo al concepimento se gravidanza in corso. Se non è raggiungibile telefonicamente, verrà inviata una lettera alla paziente (questionario + busta di ritorno)

Visita 5: Consultazione telefonica a 24 mesi (+/- 2 mesi) dall'intervento

Svolti dal CRA:

• Valutazione della fertilità tramite questionario
• Valutazione del tempo al concepimento se gravidanza in corso Se non è raggiungibile telefonicamente verrà inviata alla paziente una lettera (questionario + busta di ritorno). Le pazienti saranno seguite fino all'ottenimento di una gravidanza con un termine maggiore o uguale a 24 settimane di amenorrea o per un periodo massimo di 26 mesi dopo l'intervento.