Hysteroskopie vs. enduterine Aspiration bei der Behandlung der Trophoblastretention (HARET)

Einleitung: Eine unvollständige frühe Fehlgeburt ist definiert als frühe Fehlgeburt mit persistierendem intrauterinem Material im Ultraschall. Die intrauterine Retention von Trophoblasttrümmern ist kein ungewöhnliches Phänomen. Diese Retentionen können zunächst asymptomatisch sein, sind aber häufig für anhaltende Metrorrhagie und Endometritis verantwortlich. Diese Symptomatik verstärkt oft die psychische Belastung der Patientinnen, die die Schwangerschaft betrauern. Unvollständige Fehlgeburten werden hauptsächlich von der gynäkologischen Notaufnahme betreut. Die Empfehlungen des Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) schlagen als erste Behandlungslinie vor: entweder chirurgisches Management oder abwartende Pflege. Die Wahl zwischen den beiden liegt im Ermessen des Arztes und des Patienten. Es gibt keine klaren Empfehlungen zur Wahl zwischen Hysteroskopie und Aspiration. Innerhalb der Teams wird die Wahl oft nach den Gewohnheiten und Protokollen des Dienstes, nach der verfügbaren Ausrüstung und den Fähigkeiten der Gynäkologen getroffen.

Ziel: Das Hauptziel ist der Vergleich der Wirksamkeit des Managements durch endouterine Aspiration mit dem Management durch Hysteroskopie der trophoblastischen Retention nach einer frühen Fehlgeburt, 6 Wochen nach der Operation, durch endovaginalen Ultraschall.

Die sekundären Ziele sind:

• der Vergleich der Komplikationsrate der beiden Techniken während und nach der Operation
• der Vergleich der Rückgriffsquote auf ein chirurgisches Management der zweiten Linie zwischen den beiden Armen,
• der Vergleich der Rate der hysterosonographisch diagnostizierten Synechien zwischen den beiden Techniken 6 Wochen nach der Operation,
• der Vergleich der Zeit bis zur Empfängnis in den beiden Armen während der 2 Jahre nach der Operation
• der Vergleich der Fertilitätsrate 2 Jahre nach der Operation in beiden Armen.

Methoden: Dies ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, offene, zweiarmige, parallele therapeutische klinische Studie zum Vergleich der Hysteroskopie mit der endouterinen Aspiration für das Management der Trophoblastretention nach einer spontanen Fehlgeburt.

Die Patienten werden nach Überprüfung der Eignungskriterien und Unterschrift der Einwilligung am Tag der Operation randomisiert (110 pro Arm):

• Arm A: 110 Patientinnen, die durch operative Hysteroskopie behandelt wurden
• Arm B: 110 Patientinnen, die mit endo-uteriner Aspiration behandelt wurden. Die Randomisierung wird nach Zentrum, Alter (< 35 Jahre, 35 Jahre und älter), Größe der trophoblastischen Retention (< 30 mm, 30 mm und darüber) stratifiziert und nach zufälligen Größenblöcken geplant. Es wird von der Unité́ de Recherche Clinique & Biostatistiques des Universitätsklinikums Montpellier zentralisiert (Ennov-klinische Software) und parametrisiert.

Statistik: Die Effektivität der operativen Hysteroskopie wird mit 100 %, die der Aspiration mit 90 % erwartet. Um diesen Unterschied mit einem Alpha-Risiko von 5 % und einer Power von 90 % aufzuzeigen, müssen wir 98 Patienten pro Arm analysieren (exakte Berechnung der Binomialverteilung, epiR-Paket von R in biostatgv implementiert). Um eine Sehverlustrate von 10 % zu berücksichtigen, werden wir 220 Patienten rekrutieren.

Die Patienten werden am Morgen des Eingriffs nach Überprüfung der Auswahlkriterien in die Studie aufgenommen.

Die erwartete Zahl der „lost to follow-up“ wird auf 10 % geschätzt; Tatsächlich wird das Hauptkriterium relativ früh (6 Wochen) bewertet, bei Patientinnen, die einen Schwangerschaftswunsch haben und daher relativ konform sind, haben wir eine relativ geringe Rate von Lost to Follow-up.

Ein Flussdiagramm wird erstellt, um die Entwicklung der Populationen während der Studie zu beschreiben. Es werden die Gründe für die Nichtaufnahme und die Gründe für den Verlust der Nachverfolgung detailliert beschrieben.

Alle Studiendaten werden gemäß dem Randomisierungsarm in der randomisierten Population beschrieben: Mittelwert, Standardabweichung, Median und Quartile, Extremwerte und Anzahl fehlender Daten für quantitative Variablen, Anzahl und Prozentsätze jeder Modalität für qualitative Daten.

Die klinische Vergleichbarkeit der randomisierten Population und der ITT-Population für den primären Endpunkt wird bewertet.

Primäranalyse:

Die Uterus-Mangelrate wird zwischen den beiden Armen in der ITT-Population für den primären Endpunkt durch einen Chi-Quadrat-Test oder durch einen exakten Fisher-Test verglichen, wenn die Bedingungen für die Chi-Quadrat-Validität nicht erfüllt sind. Das Signifikanzniveau wurde auf 5 % festgelegt, zweiseitig.

Sekundäre Endpunktanalyse:

Die Komplikationsraten, die Verwendung von Zweitlinien-Operationen, Synechien und die Fertilität 2 Jahre nach der Operation werden zwischen den beiden Armen in ihren jeweiligen ITT-Populationen durch einen Chi-Quadrat-Test oder durch einen exakten Fisher-Test verglichen, wenn die Bedingungen vorliegen für die Gültigkeit von Chi-Quadrat sind nicht erfüllt.

Die Zeit bis zur Empfängnis wird zwischen den beiden Armen der randomisierten Population durch einen Log-Rank-Test verglichen.

Innerhalb dieser Endpunktfamilie wird das Alpha-Risiko durch ein Hochberg-Verfahren kontrolliert.

Besuch 1: Präoperative Beratung zwischen 1 und 21 Tagen vor der Operation

• Klinische Untersuchung im Rahmen der Routineversorgung: Messung von Blutdruck und Puls, Temperatur, Spekulumuntersuchung, um sicherzustellen, dass keine signifikanten Blutungen vorliegen, die auf eine notfallchirurgische Behandlung hindeuten.
• Diagnose der trophoblastischen Retention durch endovaginalen Ultraschall

Am Ende der Beratung:

• Überprüfung der Eignungskriterien
• Mündliche Information über die Studie und Informationsbroschüre, die dem Patienten ausgehändigt wird
• Einholung einer informierten und schriftlichen Einwilligung nach einer Bedenkzeit
• Erhebung folgender Daten:
• Demografische Daten
• Anamnese, Rauchgewohnheiten und begleitende Behandlungen
• Schwangerschaftsdaten, die zur aktuellen Fehlgeburt geführt haben
• Ergebnisse des Beckenultraschalls

Eingriff (D0):

• Überprüfung der Eignungskriterien und Randomisierung am Morgen des Verfahrens
• Chirurgisches Management der Trophoblastenretention durch operative Hysteroskopie (Arm A) oder endo-uterine Aspiration (Arm B)
• Erfassung unerwünschter Ereignisse während der Operation und vor der Entlassung des Patienten

Besuch 2: Konsultation 6 Wochen nach der Operation +/- 7 Tage

Diese Konsultation wird von einem in Beckenultraschall und Hysterosonographie ausgebildeten Untersucher durchgeführt, der für das zugewiesene Verfahren verblindet ist:

• Plasma-HCG-Messung vor der Hysterosonographie, um sicherzustellen, dass keine aktuelle Schwangerschaft vorliegt
• Endovaginaler Ultraschall zur Überprüfung des Uterusleeres
• Hysterosonographie zur Diagnose von Uterussynechien
• Sammlung von Komplikationen und unerwünschten Ereignissen nach der Operation

Besuch 3: Telefonische Beratung 6 Monate +/- 15 Tage nach der Operation

Durchgeführt vom Clinical Research Associate (CRA):

• Beurteilung der Fertilität per Fragebogen
• Auswertung der Zeit bis zur Empfängnis bei bestehender Schwangerschaft Bei telefonischer Nichterreichbarkeit wird ein Schreiben an die Patientin verschickt (Fragebogen + Rückumschlag)

Visite 4: Telefonische Beratung 12 Monate +/- 1 Monat nach der Operation

Durchgeführt von der CRA:

• Beurteilung der Fertilität per Fragebogen.
• Bewertung der Zeit bis zur Empfängnis bei bestehender Schwangerschaft. Bei telefonischer Nichterreichbarkeit wird der Patientin ein Schreiben zugeschickt (Fragebogen + Rückumschlag)

Visite 5: Telefonische Beratung 24 Monate (+/- 2 Monate) nach der Operation

Durchgeführt von der CRA:

• Beurteilung der Fertilität per Fragebogen
• Auswertung der Zeit bis zur Empfängnis bei bestehender Schwangerschaft Bei telefonischer Nichterreichbarkeit wird der Patientin ein Schreiben zugesandt (Fragebogen + Rückumschlag). Die Patientinnen werden bis zum Erreichen einer Schwangerschaft mit einer Dauer von mindestens 24 Wochen der Amenorrhoe oder über einen Zeitraum von maximal 26 Monaten nach der Operation nachbeobachtet.