Hysteroscopie versus endouteriene aspiratie bij de behandeling van trofoblastretentie (HARET)

Inleiding: Een onvolledige vroege miskraam wordt gedefinieerd als een vroege miskraam met aanhoudend intra-uterien materiaal op echografie. Intra-uteriene retentie van trofoblastafval is geen ongewoon fenomeen. Deze retenties kunnen aanvankelijk asymptomatisch zijn, maar zijn vaak verantwoordelijk voor aanhoudende metrorragie en endometritis. Deze symptomatologie accentueert vaak de psychologische nood van patiënten die rouwen om de zwangerschap. Onvolledige miskramen worden voornamelijk behandeld door de afdeling spoedeisende hulp gynaecologie. De aanbevelingen van het Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) suggereren als eerste behandelingslijn: chirurgische behandeling of afwachtende zorg. De keuze tussen beide wordt overgelaten aan het oordeel van de arts en de patiënt. er zijn geen duidelijke aanbevelingen voor de keuze tussen hysteroscopie en aspiratie. Binnen de teams wordt de keuze vaak gemaakt volgens de gewoonten en protocollen van de dienst, volgens de beschikbare apparatuur en de vaardigheden van de gynaecologen.

Doel: Het hoofddoel is het vergelijken van de effectiviteit van behandeling door endo-uteriene aspiratie versus behandeling door hysteroscopie van trofoblastretentie na een vroege miskraam, 6 weken na de operatie, door middel van endovaginale echografie.

De secundaire doelstellingen zijn:

• de vergelijking van het aantal complicaties van de twee technieken, tijdens en na de operatie
• de vergelijking van het percentage van het gebruik van een tweedelijns chirurgisch beheer tussen de twee armen,
• de vergelijking van de snelheid van synechiae gediagnosticeerd door hysterosonografie tussen de twee technieken 6 weken na de operatie,
• de vergelijking van de tijd tot conceptie in de twee armen gedurende de 2 jaar na de operatie
• de vergelijking van het vruchtbaarheidscijfer 2 jaar na de operatie in de twee armen.

Methoden: Dit is een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde, open-label, tweearmige, parallelle therapeutische klinische studie waarin hysteroscopie wordt vergeleken met endouteriene aspiratie voor de behandeling van trofoblastretentie na een spontane miskraam.

Patiënten worden gerandomiseerd (110 per arm) na verificatie van geschiktheidscriteria en handtekening van toestemming, op de dag van de operatie:

• Arm A: 110 patiënten behandeld met operatieve hysteroscopie
• Arm B: 110 patiënten behandeld met endo-uteriene aspiratie Randomisatie zal worden gestratificeerd per centrum, leeftijd (<35 jaar, 35 jaar en ouder), grootte van trofoblastretentie (<30 mm, 30 mm en meer) en gepland per blok van willekeurige grootte. Het zal worden gecentraliseerd (Ennov-klinische software) en geparametriseerd door de Unité́ de Recherche Clinique & Biostatistiques van het Universitair Ziekenhuis van Montpellier.

Statistieken: de effectiviteit van operatieve hysteroscopie is naar verwachting 100% en die van aspiratie 90%. Om dit verschil aan te tonen met een alfarisico van 5%, en met een power van 90%, moeten we 98 patiënten per arm analyseren (exacte binominale verdelingsberekening, epiR-pakket van R geïmplementeerd in biostatgv). Om rekening te houden met een verlies van 10%, zullen we 220 patiënten rekruteren.

Patiënten zullen op de ochtend van de procedure in het onderzoek worden opgenomen, na verificatie van de selectiecriteria.

Het verwachte aantal lost to follow-up wordt geschat op 10%; in feite wordt het belangrijkste criterium relatief vroeg geëvalueerd (6 weken), bij patiënten die een zwangerschapswens hebben en daarom relatief compliant zijn, zullen we een vrij laag percentage verloren voor follow-up hebben.

Er zal een stroomschema worden opgesteld om de evolutie van de populaties tijdens de studie te beschrijven. Het zal de oorzaken van niet-integratie en de oorzaken van verlies voor follow-up in detail beschrijven.

Alle onderzoeksgegevens zullen worden beschreven volgens de randomisatiearm, in de gerandomiseerde populatie: gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan en kwartielen, extrema en aantal ontbrekende gegevens voor kwantitatieve variabelen, aantallen en percentages van elke modaliteit voor kwalitatieve gegevens.

De klinische vergelijkbaarheid van de gerandomiseerde populatie en de ITT-populatie voor het primaire eindpunt zal worden beoordeeld.

Primaire analyse:

De baarmoedervacuümgraad zal worden vergeleken tussen de twee armen in de ITT-populatie voor het primaire eindpunt door middel van een Chi-kwadraat-test of door een Fisher exact-test als niet aan de voorwaarden voor Chi-kwadraat-validiteit wordt voldaan. Het significantieniveau is vastgesteld op 5%, tweezijdig.

Secundaire eindpuntanalyse:

Het aantal complicaties, het gebruik van tweedelijns chirurgische behandeling, synechiae en vruchtbaarheid 2 jaar na de operatie zullen worden vergeleken tussen de twee armen in hun respectieve ITT-populaties, door middel van een Chi-kwadraat-test of door een Fisher's exact-test als de omstandigheden voor de geldigheid van Chi-kwadraat wordt niet voldaan.

De tijd tot conceptie zal worden vergeleken tussen de twee armen van de gerandomiseerde populatie door middel van een log-rank test.

Binnen deze familie van eindpunten wordt het alfarisico beheerst door middel van een Hochberg-procedure.

Bezoek 1: Preoperatief consult tussen 1 en 21 dagen voor de operatie

• Klinisch onderzoek uitgevoerd als onderdeel van routinematige zorg: meting van bloeddruk en pols, temperatuur, speculumonderzoek om de afwezigheid van significante bloedingen te verzekeren die wijzen op een spoedoperatie.
• Diagnose van trofoblastretentie door endovaginale echografie

Aan het einde van het consult:

• Verificatie van geschiktheidscriteria
• Mondelinge informatie over de studie en bijsluiter die aan de patiënt wordt gegeven
• Verzamelen van geïnformeerde en schriftelijke toestemming na bedenktijd
• Verzameling van de volgende gegevens:
• Demografische data
• Geschiedenis, rookgewoonten en begeleidende behandelingen
• Zwangerschapsgegevens leidend tot de huidige miskraam
• Resultaten van echografie van het bekken

Interventie (D0):

• Verificatie van geschiktheidscriteria en randomisatie op de ochtend van de procedure
• Chirurgische behandeling van trofoblastretentie door operatieve hysteroscopie (arm A) of endo-uteriene aspiratie (arm B)
• Verzameling van bijwerkingen tijdens de operatie en voordat de patiënt wordt ontslagen

Bezoek 2: Consult 6 weken na de operatie +/- 7 dagen

Dit consult zal worden uitgevoerd door een onderzoeker die is opgeleid in echografie van het bekken en hysterosonografie, blind voor de toegewezen procedure:

• Plasma HCG-meting vóór hysterosonografie om ervoor te zorgen dat er geen huidige zwangerschap is
• Endovaginale echografie om baarmoedervacuüm te controleren
• Hysterosonografie voor de diagnose van uteriene synechia
• Verzameling van complicaties en bijwerkingen na een operatie

Bezoek 3: Telefonisch consult op 6 maanden +/- 15 dagen na de operatie

Uitgevoerd door de clinical research associate (CRA):

• Evaluatie van de vruchtbaarheid door vragenlijst
• Evaluatie van de tijd tot de bevruchting als er een zwangerschap gaande is Er wordt een brief naar de patiënte gestuurd als ze telefonisch niet bereikbaar is (vragenlijst + retourenvelop)

Bezoek 4: Telefonisch consult op 12 maanden +/- 1 maand na operatie

Uitgevoerd door de CRA:

• Evaluatie van de vruchtbaarheid door vragenlijst.
• Evaluatie van de tijd tot conceptie als de zwangerschap aan de gang is. Indien zij telefonisch niet bereikbaar is, krijgt de patiënt een brief (vragenlijst + retourenvelop)

Bezoek 5: Telefonisch consult 24 maanden (+/- 2 maanden) na de operatie

Uitgevoerd door de CRA:

• Evaluatie van de vruchtbaarheid door vragenlijst
• Evaluatie van de tijd tot bevruchting bij voortgaande zwangerschap Indien de patiënte telefonisch niet bereikbaar is, wordt er een brief gestuurd (vragenlijst + retourenvelop). De patiënten zullen worden gevolgd totdat een zwangerschap is verkregen met een duur van meer dan of gelijk aan 24 weken amenorroe of gedurende een periode van maximaal 26 maanden na de operatie.