Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Test de l'ajout de l'immunothérapie avec Hu5F9-G4 (Magrolimab) à l'inhibiteur habituel de PARP, l'olaparib pour le traitement des tumeurs solides métastatiques ou récurrentes avec mutations BRCA

30 avril 2024 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase I/Ib portant sur l'anticorps anti-CD47 Hu5F9-G4 (Magrolimab) en association avec l'olaparib chez des patients atteints de tumeurs mutantes BRCA1/2

Cet essai de phase I/Ib étudie les effets secondaires et la meilleure dose de magrolimab lorsqu'il est administré en association avec l'olaparib pour le traitement des patients atteints de cancers à tumeur solide qui se sont propagés de leur point d'origine (site primitif) à d'autres endroits du corps (métastatique ) ou sont revenus (après une période d'amélioration) (récidivants) et ont des mutations dans les gènes BRCA1/2. Le magrolimab est un anticorps monoclonal qui peut interférer avec la capacité des cellules tumorales à se développer et à se propager. L'olaparib est un inhibiteur de la PARP, une enzyme qui aide à réparer l'acide désoxyribonucléique (ADN) lorsqu'il est endommagé. Le blocage de la PARP peut aider à empêcher les cellules tumorales de réparer leur ADN endommagé, entraînant leur mort. Les inhibiteurs de PARP sont un type de thérapie ciblée. L'administration de magrolimab et d'olaparib peut être plus efficace que l'olaparib seul ou d'autres thérapies standard dans le traitement des tumeurs solides métastatiques ou récurrentes mutées par BRCA.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Évaluer l'innocuité, la tolérabilité, le profil de toxicité (toxicités dose-limitantes [DLT], doses maximales tolérées [MTD]) et la dose recommandée de phase 2 (P2RD) de Hu5F9-G4 (magrolimab) associé à l'olaparib.

II. Évaluer l'altération du microenvironnement immunitaire après une thérapie combinée, y compris l'altération des signatures immunitaires spécifiques et des voies liées à la réponse immunitaire innée et à la voie STING. (Extension de dose)

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer l'état de la réparation par recombinaison homologue (RH)/réponse aux dommages à l'ADN (DDR) et d'autres mutations génomiques.

II. Caractériser le profil pharmacocinétique (PK) de l'olaparib et du magrolimab en association.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Explorer l'activité du régime combiné dans l'ensemble de la cohorte et dans les cohortes d'expansion de la dose en termes de taux de réponse objective (ORR) et de survie sans progression (PFS).

II. Évaluer le profil immunitaire périphérique. III. Évaluer les altérations de la voie HR/DDR par l'ADN tumoral (ct) circulant.

IV. Corréler l'exposition aux médicaments avec la réponse et/ou la toxicité.

APERÇU : Il s'agit d'une étude d'augmentation de la dose de magrolimab suivie d'une étude d'expansion de la dose.

Les patients reçoivent du magrolimab par voie intraveineuse (IV) et de l'olaparib par voie orale (PO) dans le cadre de l'étude. Les patients subissent également des prélèvements sanguins et une tomodensitométrie (TDM) et/ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) tout au long de l'essai. Les patients de la partie expansion de la dose de l'étude subissent également des biopsies tumorales lors du dépistage et de l'étude.

Les patients sont suivis pendant 30 jours après leur retrait du traitement à l'étude, puis suivis tous les 12 mois pendant 36 mois ou jusqu'au décès.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Costa Mesa, California, États-Unis, 92627
        • UC Irvine Health Cancer Center-Newport
      • Orange, California, États-Unis, 92868
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • New York
      • Bronx, New York, États-Unis, 10461
        • Montefiore Medical Center-Einstein Campus
      • Bronx, New York, États-Unis, 10467
        • Montefiore Medical Center - Moses Campus
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15232
        • University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Présence de tumeurs solides métastatiques avancées ou récurrentes avec des cancers pathogènes mutés BRCA 1/2 où l'olaparib est indiqué comme option thérapeutique standard de soins (pas d'entretien) comme ci-dessous :

    • Cancer du sein métastatique :

      • Lignée germinale - Oui (O); Somatique - Non (N) : Doit avoir déjà reçu une chimiothérapie (chimio) (adjuvant [adj], traitement ); ou si les récepteurs hormonaux sont positifs (HR+), doivent avoir déjà reçu une hormonothérapie ou être jugés inappropriés pour un traitement endocrinien

    • Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRC)

      • Lignée germinale - Y ; Somatique - Y : Traitement après maladie évolutive sous anti-androgènes
  • Le statut de mutation BRCA doit être confirmé dans un laboratoire (laboratoire) certifié par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA)
  • Patients >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de Hu5F9-G4 (magrolimab) en association avec l'olaparib chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
  • Les patients peuvent ne pas avoir eu d'inhibiteur de PARP dans le contexte métastatique lorsqu'ils sont administrés à des fins thérapeutiques. Les patientes atteintes d'un cancer du sein qui ont reçu un inhibiteur PARP adjuvant (i) sont éligibles.
  • Au moins 4 semaines ou 4 demi-vies antérieures du médicament (selon la plus courte) doivent s'être écoulées depuis la fin du traitement systémique précédent
  • Cohorte d'expansion : volonté et faisabilité de subir une biopsie avant et après le traitement
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
  • Plaquettes >= 100 000/mcL
  • Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
  • Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 à moins qu'il n'existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2
  • Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL
  • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui suivent un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois peuvent être éligibles pour cet essai
  • Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
  • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
  • Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression. Les patients présentant des métastases cérébrales antérieures qui ont été traitées avec des preuves de résolution ou une maladie stable pendant 6 mois sont éligibles. Les patients doivent être stables et cesser complètement de prendre des stéroïdes pendant au moins > 1 mois
  • Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
  • Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
  • Les femmes en âge de procréer, ainsi que les hommes sexuellement actifs et leur partenaire susceptible de tomber enceinte, doivent utiliser une contraception pendant le traitement et au moins pendant 6 mois (femmes) et 4 mois (hommes) après la dernière dose de magrolimab et d'olaparib. L'allaitement n'est pas autorisé pendant le traitement et pendant un mois après avoir reçu la dernière dose de traitement
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les représentants légalement autorisés peuvent signer et donner un consentement éclairé au nom des participants à l'étude.

Critère d'exclusion:

  • Traitement anti-CD47 antérieur
  • L'utilisation concomitante d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ; ainsi, les patients de l'étude qui nécessitent l'utilisation continue de ces enzymes CYP doivent être exclus. Les patients de l'étude doivent avoir 3 demi-vies éliminées des inhibiteurs modérés du CYP3A4 et 5 demi-vies éliminées des inhibiteurs puissants du CYP3A4
  • Les patients nécessitant des traitements immunosuppresseurs pour des comorbidités ne sont pas éligibles
  • Pathologie ou antécédents gastro-intestinaux ayant un impact négatif sur la capacité de prendre ou d'absorber des médicaments par voie orale
  • Incapacité à se conformer au protocole et/ou refus ou qui ne sera pas disponible pour les évaluations de suivi
  • Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au magrolimab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
  • Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car Hu5F9-G4 (magrolimab) est un anticorps monoclonal anti-CD47 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par Hu5F9-G4 (magrolimab), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par Hu5F9-G4 (magrolimab). Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (magrolimab, olaparib)
Les patients reçoivent du magrolimab IV les jours 1, 8, 15 et 22 du cycle 1 et les jours 1 et 15 des cycles suivants. Les patients reçoivent également de l'olaparib PO BID au cours de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients subissent également des prélèvements sanguins et une tomodensitométrie et/ou une IRM tout au long de l'essai. Les patients de la partie expansion de la dose de l'étude subissent également des biopsies tumorales lors du dépistage et de l'étude.
Procédure: Collecte d'échantillons biologiques
Subir une collecte d'échantillons de sang
Autres noms:
  • Collecte d'échantillons biologiques
  • Spécimen biologique collecté
  • Collecte de spécimens
Procédure: Imagerie par résonance magnétique
Passer une IRM
Autres noms:
  • IRM
  • Résonance magnétique
  • Balayage d'imagerie par résonance magnétique
  • Imagerie Médicale, Résonance Magnétique / Résonance Magnétique Nucléaire
  • M
  • Imagerie IRM
  • Imagerie RMN
  • NMRI
  • Imagerie par résonance magnétique nucléaire
  • Imagerie par résonance magnétique (IRM)
  • IRMs
  • Imagerie par résonance magnétique (procédure)
  • IRM structurelle
Procédure: Tomodensitométrie
Subir une tomodensitométrie
Autres noms:
  • TDM
  • CHAT
  • Scanner
  • Tomographie axiale informatisée
  • Tomographie assistée par ordinateur
  • Tomodensitométrie
  • tomographie
  • Tomographie axiale informatisée (procédure)
  • Tomodensitométrie (TDM)
Médicament: Olaparib
Bon de commande donné
Autres noms:
  • Lynparza
  • AZD 2281
  • AZD-2281
  • AZD2281
  • KU-0059436
  • Inhibiteur PARP AZD2281
  • Olanib
  • Olaparix
Biologique: Magrolimab
Étant donné IV
Autres noms:
  • Hu5F9-G4
  • ONO-7913
Procédure: Biopsie
Subir des biopsies
Autres noms:
  • Bx
  • BIOPSIE_TYPE

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Infiltrat de macrophages tumoraux (Dose Expansion)
Délai: Baseline et cycle 2 jours 1-7
Seront évalués par imagerie immunitaire multiplex et leur phénotype (rapport M1/M2) ainsi que l'activation de la voie STING (expression des protéines TBK1, IRF3 et IFNB). Seront comparés entre les tissus tumoraux à l'aide d'un test apparié non paramétrique, à un niveau de signification (alpha) de 0,05. Cela ne sera effectué que dans les cohortes d'expansion.
Baseline et cycle 2 jours 1-7
Cellules immunitaires infiltrant la tumeur (Dose Expansion)
Délai: Baseline et cycle 2 jours 1-7
Seront évalués par imagerie immunitaire multiplex. Seront comparés entre les tissus tumoraux à l'aide d'un test apparié non paramétrique, à un niveau de signification (alpha) de 0,05. Cela ne sera effectué que dans les cohortes d'expansion.
Baseline et cycle 2 jours 1-7
Dose maximale tolérée (DMT) d'olaparib avec magrolimab (augmentation de dose)
Délai: Jusqu'à 28 jours après le début du cycle de traitement
Le MTD est défini comme le niveau de dose le plus élevé avec pas plus de 1/6 des toxicités limitant la dose (DLT). La DLT est définie comme toute toxicité non hématologique de grade >= 3 malgré les meilleurs soins de soutien ou une toxicité hématologique de grade >= 4 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 5.0 attribuée comme possible, probablement ou définitivement liée aux médicaments à l'étude au cours du premier cycle de thérapie (28 jours) durant plus de 7 jours.
Jusqu'à 28 jours après le début du cycle de traitement
Séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) tumoral de la signature de l'interféron-gamma (IFN-g), de la signature du TGF-bêta et de la voie STING, ainsi que de l'expression de CD47 (Dose Expansion)
Délai: Baseline et cycle 2 jours 1-7
Seront comparés entre les tissus tumoraux à l'aide d'un test apparié non paramétrique, à un niveau de signification (alpha) de 0,05. Cela ne sera effectué que dans les cohortes d'expansion.
Baseline et cycle 2 jours 1-7
Dose recommandée pour la phase 2 (extension de dose)
Délai: Jusqu'à 28 jours après le début du cycle de traitement
La détermination du RP2D inclura à la fois la période DLT pour le MTD, ainsi que la prise en compte des DLT du cycle ultérieur et du profil de sécurité global.
Jusqu'à 28 jours après le début du cycle de traitement
Incidence des événements indésirables (extension de dose)
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière administration
Les événements indésirables seront notés par CTCAE v5.0 et tabulés.
Jusqu'à 30 jours après la dernière administration

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Marqueurs génomiques tumoraux
Délai: Jusqu'à 36 mois
Les gènes de réponse aux dommages de l'acide désoxyribonucléique (ADN), y compris BRCA 1, 2 et d'autres gènes tels que RAD51C, RAD51D et PALB, le statut de polymorphisme, la charge mutationnelle et le statut d'instabilité des microsatellites (MSI) seront évalués dans les tissus pré-traitement disponibles et corrélé à la réponse immunitaire par séquençage de l'exome entier.
Jusqu'à 36 mois
Creux de l'olaparib et du magrolimab et potentiellement aire sous la courbe
Délai: Magrolimab : Cycle 1, jour 1 (C1D1) : Pré-traitement (Pré) ; C1D8 : avant, après la fin de la perfusion, 1 heure après la perfusion ; C1D15 : Pré ; Olaparib : C1D1, C1D8, C1D15 : Pré
Les données descriptives seront rapportées et comparées aux contrôles historiques.
Magrolimab : Cycle 1, jour 1 (C1D1) : Pré-traitement (Pré) ; C1D8 : avant, après la fin de la perfusion, 1 heure après la perfusion ; C1D15 : Pré ; Olaparib : C1D1, C1D8, C1D15 : Pré

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Jusqu'à 36 mois
La réponse au traitement sera évaluée pour tous les patients sur la base des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 : réponse complète (CR), réponse partielle (PR), maladie stable (SD) et progression de la maladie (PD). ORR est défini comme l'addition de CR et PR. La probabilité d'ORR sera estimée avec des intervalles de confiance binomiaux exacts à 95 %. Le taux de bénéfice clinique est défini comme l'addition de CR, PR et SD.
Jusqu'à 36 mois
Cytokines du sang périphérique et populations de cellules immunitaires
Délai: Pré, C2D1, C3D1, C5D1 et à la progression, évalués jusqu'à 36 mois
Cytokines du sang périphérique évaluées par les tests Luminex ou MesoScale Discovery. Populations de cellules immunitaires évaluées par cytométrie en flux multicolore. Les niveaux de cytokines et les niveaux de population de cellules immunitaires seront suivis tout au long du traitement et pourront être comparés à un test apparié non paramétrique, à un niveau de signification (alpha) de 0,05.
Pré, C2D1, C3D1, C5D1 et à la progression, évalués jusqu'à 36 mois
Évaluation de l'ADN des tumeurs circulantes (ct) de BRCA et d'autres gènes
Délai: Au départ, C3D1 et à la progression, évalués jusqu'à 36 mois
Inclut des gènes tels que RAD51C, RAD51D et PALB2 au fil du temps. L'expression du gène DDR sera suivie tout au long du traitement et pourra être comparée de manière descriptive.
Au départ, C3D1 et à la progression, évalués jusqu'à 36 mois
Exposition aux médicaments et réponse et/ou toxicité
Délai: Jusqu'à 36 mois
Corrélera l'exposition aux médicaments avec la réponse et/ou la toxicité avec la pharmacodynamique (paramètres biologiques, toxicité et efficacité) et sera analysé à l'aide de statistiques non paramétriques.
Jusqu'à 36 mois
Survie sans progression (PFS)
Délai: Délai entre le début du traitement et le moment de la progression ou du décès, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 36 mois
Seront évalués à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, avec des régions de confiance à 95 %.
Délai entre le début du traitement et le moment de la progression ou du décès, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 36 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Haider S Mahdi, University of Pittsburgh Cancer Institute LAO

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

5 mars 2024

Achèvement primaire (Estimé)

6 décembre 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

6 décembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 avril 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 avril 2023

Première publication (Réel)

11 avril 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

2 mai 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 avril 2024

Dernière vérification

1 avril 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NCI-2023-02710 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186690 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • 10551 (Autre identifiant: CTEP)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Le NCI s'engage à partager les données conformément à la politique des NIH. Pour plus de détails sur la façon dont les données des essais cliniques sont partagées, accédez au lien vers la page de la politique de partage des données des NIH.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner