Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Testen van de toevoeging van immunotherapie met Hu5F9-G4 (Magrolimab) aan de gebruikelijke PARP-remmer, Olaparib, voor therapie van gemetastaseerde of terugkerende solide tumoren met BRCA-mutaties

5 maart 2024 bijgewerkt door: National Cancer Institute (NCI)

Een fase I/Ib-studie van anti-CD47 Hu5F9-G4 (Magrolimab) in combinatie met olaparib bij patiënten met BRCA1/2-mutante tumoren

Deze fase I/Ib-studie bestudeert de bijwerkingen en de beste dosis van magrolimab wanneer gegeven in combinatie met olaparib voor de behandeling van patiënten met solide tumorkankers die zich hebben verspreid van waar ze voor het eerst begonnen (primaire plaats) naar andere plaatsen in het lichaam (gemetastaseerde tumoren). ) of zijn teruggekomen (na een periode van verbetering) (terugkerend) en hebben mutaties in de BRCA1/2-genen. Magrolimab is een monoklonaal antilichaam dat het vermogen van tumorcellen om te groeien en zich te verspreiden kan verstoren. Olaparib is een remmer van PARP, een enzym dat helpt bij het herstellen van deoxyribonucleïnezuur (DNA) wanneer het beschadigd raakt. Het blokkeren van PARP kan helpen voorkomen dat tumorcellen hun beschadigde DNA repareren, waardoor ze afsterven. PARP-remmers zijn een vorm van gerichte therapie. Het geven van magrolimab en olaparib werkt mogelijk beter dan alleen olaparib of andere standaardtherapieën bij de behandeling van BRCA-gemuteerde metastatische of terugkerende solide tumoren.

Studie Overzicht

Gedetailleerde beschrijving

PRIMAIRE DOELEN:

I. Evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, toxiciteitsprofiel (dosisbeperkende toxiciteiten [DLT's], maximaal getolereerde doses [MTD's]) en fase 2 aanbevolen dosis (P2RD) van Hu5F9-G4 (magrolimab) gecombineerd met olaparib.

II. Om de wijziging in de micro-omgeving van het immuunsysteem na combinatietherapie te evalueren, inclusief wijziging van specifieke immuunhandtekeningen en -routes die verband houden met de aangeboren immuunrespons en de STING-route. (Dosis uitbreiding)

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

I. Om de status van homoloog recombinatieherstel (HR)/DNA-schaderespons (DDR) en andere genomische mutaties te evalueren.

II. Om het farmacokinetische (PK) profiel van olaparib en magrolimab in combinatie te karakteriseren.

VERKENNENDE DOELSTELLINGEN:

I. Onderzoeken van de activiteit van het combinatieregime in het volledige cohort en in de dosisexpansiecohorten in termen van objectief responspercentage (ORR) en progressievrije overleving (PFS).

II. Om het perifere immuunprofiel te evalueren. III. Evalueren van veranderingen in de HR/DDR-route door tumor (ct)DNA te laten circuleren.

IV. Om blootstelling aan geneesmiddelen te correleren met respons en/of toxiciteit.

OVERZICHT: Dit is een dosisescalatieonderzoek van magrolimab gevolgd door een dosisexpansieonderzoek.

Patiënten krijgen tijdens het onderzoek magrolimab intraveneus (IV) en olaparib oraal (PO). Patiënten ondergaan ook bloedmonsters en computertomografie (CT) en/of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) tijdens het onderzoek. Patiënten in het dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek ondergaan ook tumorbiopten tijdens screening en tijdens het onderzoek.

Patiënten worden gedurende 30 dagen gevolgd nadat ze uit de studiebehandeling zijn gehaald, en daarna elke 12 maanden gedurende 36 maanden of tot overlijden.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

33

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

    • California
      • Costa Mesa, California, Verenigde Staten, 92627
        • UC Irvine Health Cancer Center-Newport
      • Orange, California, Verenigde Staten, 92868
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • New York
      • Bronx, New York, Verenigde Staten, 10461
        • Montefiore Medical Center-Einstein Campus
      • Bronx, New York, Verenigde Staten, 10467
        • Montefiore Medical Center - Moses Campus
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15232
        • University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Aanwezigheid van gevorderde gemetastaseerde of recidiverende solide tumoren met pathogene BRCA 1/2 gemuteerde kankers waarbij olaparib is geïndiceerd als standaard therapeutische optie (geen onderhoudsoptie), zoals hieronder:

    • Uitgezaaide borstkanker:

      • Kiemlijn - Ja (Y); Somatisch - Nee (N): Moet eerdere chemotherapie (chemo) hebben gehad (adjuvante [adj], behandeling); of als hormoonreceptorpositief (HR+), eerdere endocriene therapie moet hebben gehad of ongeschikt wordt geacht voor endocriene behandeling
    • Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (CPRC)

      • Kiemlijn - Y; Somatisch - Y: Behandeling na progressieve ziekte op anti-androgenen
  • BRCA-mutatiestatus moet worden bevestigd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium (laboratorium)
  • Patiënten >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van Hu5F9-G4 (magrolimab) in combinatie met olaparib bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
  • Patiënten hebben mogelijk niet eerder een PARP-remmer gehad in de gemetastaseerde setting wanneer ze voor therapeutische doeleinden werden gegeven. Patiënten met borstkanker die adjuvante PARP-remmer (i) kregen, komen in aanmerking.
  • Ten minste 4 weken of 4 eerdere halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke korter is) moeten zijn verstreken sinds voltooiing van de vorige systemische therapie
  • Uitbreidingscohort: bereidheid en haalbaarheid om voor en na de behandeling een biopsie te ondergaan
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes >= 100.000/mL
  • Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2
  • Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL
  • Patiënten die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting, kunnen in aanmerking komen voor deze studie
  • Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
  • Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont. Patiënten met eerdere hersenmetastasen die gedurende 6 maanden werden behandeld met bewijs van herstel of stabiele ziekte komen in aanmerking. Patiënten moeten gedurende ten minste > 1 maand stabiel zijn en steroïden volledig afbouwen
  • Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
  • Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die seksueel actief zijn en hun partner die zwanger kan worden, moeten anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en ten minste gedurende 6 maanden (vrouwen) en 4 maanden (mannen) na de laatste dosis magrolimab en olaparib. Borstvoeding is niet toegestaan ​​tijdens de behandeling en gedurende één maand na ontvangst van de laatste dosis therapie
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Wettelijk bevoegde vertegenwoordigers kunnen ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven namens studiedeelnemers.

Uitsluitingscriteria:

  • Eerdere anti-CD47-therapie
  • Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers/-inductoren kan klinisch significante geneesmiddeleninteracties veroorzaken; daarom moeten studiepatiënten die het gebruik van deze CYP-enzymen continu nodig hebben, worden uitgesloten. Onderzoekspatiënten moeten stoppen met 3 geëlimineerde halfwaardetijden van matige CYP3A4-remmers en 5 geëlimineerde halfwaardetijden van sterke CYP3A4-remmers
  • Patiënten die immunosuppressieve behandelingen nodig hebben voor comorbiditeiten komen niet in aanmerking
  • Gastro-intestinale pathologie of geschiedenis die een negatieve invloed heeft op het vermogen om orale medicatie in te nemen of te absorberen
  • Het protocol niet kunnen naleven en/of niet bereid zijn of niet beschikbaar zijn voor vervolgonderzoeken
  • Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
  • Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als magrolimab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
  • Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
  • Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat Hu5F9-G4 (magrolimab) een anti-CD47 monoklonaal antilichaam is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met Hu5F9-G4 (magrolimab), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met Hu5F9-G4 (magrolimab). Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Behandeling (magrolimab, olaparib)
Patiënten krijgen magrolimab IV op dag 1, 8, 15 en 22 van cyclus 1 en op dag 1 en 15 van volgende cycli. Patiënten krijgen ook olaparib PO BID tijdens elke cyclus. Cycli worden elke 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten ondergaan tijdens het onderzoek ook bloedmonsters en CT en/of MRI. Patiënten in het dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek ondergaan ook tumorbiopten tijdens screening en tijdens het onderzoek.
Onderga het verzamelen van bloedmonsters
Andere namen:
  • Biologische monsterverzameling
  • Biospecimen verzameld
  • Specimenverzameling
MRI ondergaan
Andere namen:
  • MRI
  • Magnetische resonantie
  • Magnetic Resonance Imaging-scan
  • Medische beeldvorming, magnetische resonantie / nucleaire magnetische resonantie
  • DHR
  • MR-beeldvorming
  • MRI scan
  • NMR-beeldvorming
  • NMRI
  • Nucleaire magnetische resonantie beeldvorming
  • Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
  • sMRI
  • Magnetische resonantiebeeldvorming (procedure)
  • MRI's
  • Structurele MRI
CT ondergaan
Andere namen:
  • CT
  • KAT
  • CT-scan
  • Axiale computertomografie
  • Computergestuurde axiale tomografie
  • Computergestuurde tomografie
  • tomografie
  • Geautomatiseerde axiale tomografie (procedure)
  • Computertomografie (CT)-scan
Gegeven PO
Andere namen:
  • Lynparza
  • AZD 2281
  • AZD-2281
  • AZD2281
  • KU-0059436
  • PARP-remmer AZD2281
  • Olanib
  • Olaparix
IV gegeven
Andere namen:
  • Hu5F9-G4
  • ONO-7913
Biopsieën ondergaan
Andere namen:
  • Bx
  • BIOSY_TYPE

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Tumor-macrofaaginfiltraat (dosisuitbreiding)
Tijdsspanne: Baseline en cyclus 2 dagen 1-7
Zal worden beoordeeld met behulp van multiplex immuunbeeldvorming en hun fenotype (M1/M2-verhouding) evenals STING-pathway-activering (TBK1-, IRF3- en IFNB-eiwitexpressie). Zal worden vergeleken tussen tumorweefsel met behulp van een niet-parametrische gepaarde test, op een significantieniveau (alfa) van 0,05. Dit wordt alleen uitgevoerd in de expansiecohorten.
Baseline en cyclus 2 dagen 1-7
Tumor die immuuncellen infiltreert (dosisuitbreiding)
Tijdsspanne: Baseline en cyclus 2 dagen 1-7
Zal worden beoordeeld met behulp van multiplex immuunbeeldvorming. Zal worden vergeleken tussen tumorweefsel met behulp van een niet-parametrische gepaarde test, op een significantieniveau (alfa) van 0,05. Dit wordt alleen uitgevoerd in de expansiecohorten.
Baseline en cyclus 2 dagen 1-7
Maximaal getolereerde dosis (MTD) van olaparib met magrolimab (dosisescalatie)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen na het begin van de behandelingscyclus
De MTD wordt gedefinieerd als het hoogste dosisniveau met niet meer dan 1/6 dosisbeperkende toxiciteiten (DLT). DLT wordt gedefinieerd als elke graad >= 3 niet-hematologische toxiciteit ondanks de beste ondersteunende zorg of graad >= 4 hematologische toxiciteit volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 toegeschreven als mogelijk, waarschijnlijk of zeker gerelateerd aan onderzoeksgeneesmiddelen tijdens de eerste cyclus van therapie (28 dagen) die langer dan 7 dagen duurt.
Tot 28 dagen na het begin van de behandelingscyclus
Tumor ribonucleïnezuur (RNA) sequencing van interferon-gamma (IFN-g) handtekening, TGF-bèta handtekening en STING-route, evenals CD47-expressie (Dose Expansion)
Tijdsspanne: Baseline en cyclus 2 dagen 1-7
Zal worden vergeleken tussen tumorweefsel met behulp van een niet-parametrische gepaarde test, op een significantieniveau (alfa) van 0,05. Dit wordt alleen uitgevoerd in de expansiecohorten.
Baseline en cyclus 2 dagen 1-7
Aanbevolen fase 2-dosis (dosisuitbreiding)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen na het begin van de behandelingscyclus
De RP2D-bepaling omvat zowel de DLT-periode voor de MTD als de overweging van latere cyclus-DLT's en het algemene veiligheidsprofiel.
Tot 28 dagen na het begin van de behandelingscyclus
Incidentie van bijwerkingen (dosisuitbreiding)
Tijdsspanne: Tot 30 dagen na de laatste toediening
Bijwerkingen worden gescoord door CTCAE v5.0 en getabelleerd.
Tot 30 dagen na de laatste toediening

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Tumor genomische markers
Tijdsspanne: Tot 36 maanden
Desoxyribonucleïnezuur (DNA) schaderespons (DDR) genen, waaronder BRCA 1, 2 en andere genen zoals RAD51C, RAD51D en PALB, polymorfismestatus, mutatielast en microsatellietinstabiliteit (MSI) status zullen worden beoordeeld in beschikbaar pre-behandelingsweefsel en gecorreleerd met immuunrespons door volledige exome-sequencing.
Tot 36 maanden
Olaparib en magrolimab trog en mogelijk gebied onder de curve
Tijdsspanne: Magrolimab: Cyclus 1, dag 1 (C1D1): Voorbehandeling (Pre); C1D8: Pre, na einde infusie, 1 uur na infusie; C1D15: Pre; Olaparib: C1D1, C1D8, C1D15: Pre
Beschrijvende gegevens worden gerapporteerd en vergeleken met historische controles.
Magrolimab: Cyclus 1, dag 1 (C1D1): Voorbehandeling (Pre); C1D8: Pre, na einde infusie, 1 uur na infusie; C1D15: Pre; Olaparib: C1D1, C1D8, C1D15: Pre

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Tot 36 maanden
De respons op de behandeling zal voor alle patiënten worden beoordeeld op basis van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1: complete respons (CR), partiële respons (PR), stabiele ziekte (SD) en ziekteprogressie (PD). ORR wordt gedefinieerd als de toevoeging van CR en PR. De waarschijnlijkheid van ORR wordt geschat met exacte binominale betrouwbaarheidsintervallen van 95%. Klinisch voordeelpercentage wordt gedefinieerd als de toevoeging van CR, PR en SD.
Tot 36 maanden
Perifere bloedcytokines en immuuncelpopulaties
Tijdsspanne: Pre, C2D1, C3D1, C5D1 en bij progressie, beoordeeld tot 36 maanden
Perifere bloedcytokines beoordeeld met Luminex- of MesoScale Discovery-assays. Immuuncelpopulaties beoordeeld door multicolor flowcytometrie. Cytokineniveaus en immuuncelpopulatieniveaus zullen tijdens de behandeling worden gevolgd en kunnen worden vergeleken met een niet-parametrische gepaarde test, op een significantieniveau (alfa) van 0,05.
Pre, C2D1, C3D1, C5D1 en bij progressie, beoordeeld tot 36 maanden
Circulerende tumor (ct)DNA-beoordeling van BRCA en andere genen
Tijdsspanne: Baseline, C3D1 en bij progressie, beoordeeld tot 36 maanden
Zal na verloop van tijd genen bevatten zoals RAD51C, RAD51D en PALB2. DDR-genexpressie zal worden gevolgd door middel van behandeling en kan beschrijvend worden vergeleken.
Baseline, C3D1 en bij progressie, beoordeeld tot 36 maanden
Geneesmiddelblootstelling en respons en/of toxiciteit
Tijdsspanne: Tot 36 maanden
Zal de blootstelling aan geneesmiddelen correleren met respons en/of toxiciteit met farmacodynamiek (biologische eindpunten, toxiciteit en werkzaamheid) en geanalyseerd met behulp van niet-parametrische statistieken.
Tot 36 maanden
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Tijd vanaf het begin van de behandeling tot het moment van progressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot maximaal 36 maanden
Zal worden beoordeeld met behulp van de Kaplan-Meier-methode, samen met 95% betrouwbaarheidsgebieden.
Tijd vanaf het begin van de behandeling tot het moment van progressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot maximaal 36 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Haider S Mahdi, University of Pittsburgh Cancer Institute LAO

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Geschat)

5 maart 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

6 december 2026

Studie voltooiing (Geschat)

6 december 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

8 april 2023

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

8 april 2023

Eerst geplaatst (Werkelijk)

11 april 2023

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

6 maart 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

5 maart 2024

Laatst geverifieerd

1 december 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

NCI zet zich in voor het delen van gegevens in overeenstemming met het NIH-beleid. Ga naar de link naar de NIH-beleidspagina voor het delen van gegevens voor meer informatie over hoe gegevens van klinische onderzoeken worden gedeeld.

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Anatomische stadium IV borstkanker AJCC v8

Klinische onderzoeken op Biospecimen-collectie

3
Abonneren