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Vénétoclax en plus du conditionnement séquentiel avec fludarabine/amsacrine/ara-C (FLAMSA) + tréosulfan pour la greffe allogénique de cellules souches sanguines chez les patients atteints de SMD, de LMMC ou de LAMs

16 novembre 2023 mis à jour par: Heinrich-Heine University, Duesseldorf

Essai de phase I / II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du vénétoclax en plus du conditionnement séquentiel avec fludarabine / amsacrine / Ara-C (FLAMSA) + tréosulfan pour la greffe allogénique de cellules souches sanguines chez les patients atteints de SMD, CMML ou sAML (FLAMSAClax

Cet essai vise à déterminer la DMT du vénétoclax lorsqu'il est ajouté à la fludarabine, à l'amsacrine et à l'ara-C + tréosulfan et à évaluer si l'ajout de vénétoclax au conditionnement séquentiel avec FLAMSA + tréosulfan est sans danger pour la greffe allogénique de cellules souches sanguines chez les patients à haut risque. MDS, CMML ou sAML (FLAMSAClax)

Aperçu de l'étude

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

38

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

      • Frankfurt, Allemagne, 60590
        • Pas encore de recrutement
        • Universitätsklinikum Frankfurt Medizinische Klinik II
        • Contact:
          • Gesine Bug, PD Dr.
      • Jena, Allemagne, 07747
        • Recrutement
        • Universitätsklinikum Jena - Klinik für Innere Medizin II
        • Contact:
          • Inken Hilgendorf, Prof. Dr.
        • Chercheur principal:
          • Inken Hilgendorf, Prof. Dr.
      • Köln, Allemagne, 50937
        • Recrutement
        • Universitatsklinikum Koln Klinik I fur Innere Medizin
        • Contact:
          • Udo Holtick, PD Dr.
      • München, Allemagne, 81675
        • Recrutement
        • Klinikum rechts der Isar der TU München Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III
        • Contact:
          • Mareike Verbeek, Dr.
    • NRW
      • Aachen, NRW, Allemagne, 52074
        • Recrutement
        • Universitätsklinikum Aachen - Med. Klinik IV
        • Chercheur principal:
          • Edgar Jost, Prof. Dr.
        • Contact:
          • Edgar Jost, Prof. Dr.
      • Düsseldorf, NRW, Allemagne, 40225
        • Recrutement
        • Universitätsklinikum Düsseldorf - Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Guido Kobbe, Prof. Dr.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Les sujets doivent signer et dater volontairement un consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI), avant le début de toute procédure spécifique à l'étude
  • MDS, CMML ou sAML (nombre de blastes médullaires < 30 %) selon la classification de l'OMS (version révisée 2016) avec un nombre de blastes médullaires > 5 % et des caractéristiques génétiques à haut risque (par ex. caryotype à mauvais risque selon la classification IPSS-R/ELN ou présence de mutations somatiques défavorables (ex. TP53, RUNX1, IDH1, IDH2, KMT2A, DEK-NUP214 ou mutations de la voie RAS, y compris NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1 ou KIT), tombant dans la catégorie de risque "élevé" ou "très élevé" de l'IPSS- R ou IPSS-M), ou un nombre de blastes médullaires > 20 % à tout moment entre le diagnostic et l'inclusion
  • Non traité sauf Hydroxyurée orale < 60 jours ou un maximum de 2 cures de traitement avec Azacytidine ou Décitabine seul ou en association avec le Vénétoclax
  • Identification d'un donneur bien apparié (10 sur 10, A, B, C, DR, DQ) apparenté ou non apparenté
  • Âge ≥18
  • HCT-CI < 3 (sauf traitement antérieur d'une tumeur solide)
  • Statut de performance ECOG ≤ 2 à l'entrée dans l'étude
  • pas d'infection active non contrôlée à l'inclusion
  • capable de respecter le calendrier des visites d'étude et d'autres exigences du protocole
  • La femme en âge de procréer (FCBP) doit :

    • Comprendre que, sur la base d'études de toxicité embryo-fœtale chez l'animal, le vénétoclax peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte
    • Accepter de passer un test de grossesse sous surveillance médicale lors du dépistage et dans les 72 heures précédant le début du traitement
    • Évitez de tomber enceinte pendant que vous recevez Venetoclax
    • Utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Venetoclax et pendant au moins 1 mois après la dernière dose,
    • Comprenez qu'on ne sait pas actuellement si le vénétoclax peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, et par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent ajouter une méthode de barrière
    • Informer immédiatement son médecin de l'étude s'il y a un risque de grossesse
  • Les mâles doivent :

    • accepter d'utiliser des préservatifs, même si le sujet masculin a subi une vasectomie réussie, du jour de l'étude 1 jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
    • Accepter d'informer immédiatement l'investigateur, si une grossesse ou un test de grossesse positif survient chez son partenaire pendant la participation à l'étude

Critère d'exclusion:

  • sAML avec mutation FLT3 connue (ITD ou TKD)
  • Nombre de blastes médullaires> 30% au moment du dépistage
  • Nombre de globules blancs périphériques> 20 000 par microlitre malgré un traitement à l'hydroxyurée
  • traitement cytotoxique antérieur dépassant l'hydroxyurée orale > 60 jours ou > 2 cycles de traitement avec Azacytidine, Décitabine ou Ara-C à faible dose seul ou en association avec Venetoclax
  • précédente allogreffe de cellules souches sanguines
  • atteinte symptomatique du SNC avec SMD ; CMML ou sAML
  • toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé
  • femelles gestantes ou allaitantes
  • Refus d'utiliser des méthodes contraceptives sûres pendant la période d'étude
  • Antécédents cardiaques d'ICC (> NYHA 2) nécessitant un traitement ou fraction d'éjection < 40 % ou angor chronique stable
  • Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) < 50 % de la valeur attendue corrigée pour l'hémoglobine et/ou le volume
  • Capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) < 50 % de la valeur attendue corrigée pour l'hémoglobine et/ou le volume
  • toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbe sa capacité à interpréter les données de l'étude :

    • Insuffisance rénale (DFG < 45 ml/min)
    • Insuffisance hépatique, comme suit Aspartate aminotransférase (AST) ≥ 3 x LSN ou Alanine aminotransférase (ALT) ≥ 3 x LSN ou Bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN (sauf si l'augmentation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique) ou alcaline Phosphatase ≥3 x LSN
  • hypersensibilité connue au vénétoclax, à la fludarabine, à l'amsacrine, à l'ara-c ou au tréosulfan
  • utilisation concomitante d'autres agents ou traitements anticancéreux à l'exception de l'hydroxyurée et d'un maximum de 2 cours d'azacytidine ou de décitabine
  • positif pour le VIH ou l'hépatite infectieuse réplicative de type A, B, C ou E
  • antécédents de malignité autre que MDS, CMML, sAML (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein) à moins que le sujet n'ait été indemne de maladie depuis ≥ 2 ans
  • participation à une autre étude avec utilisation continue d'un produit expérimental non homologué à partir de 28 jours ou <5 demi-vies du produit expérimental avant l'inscription à l'étude
  • Aucun traitement planifié ou exécuté/administré avec l'un des éléments suivants dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (ou la prophase d'accélération) :

    • Thérapie stéroïdienne à visée anti-néoplasique
    • inhibiteurs modérés ou puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A)
    • inducteurs modérés ou puissants du CYP3A
  • Refus d'éviter la consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : pamplemousse ou produits à base de pamplemousse, oranges de Séville (y compris la marmelade contenant des oranges de Séville), carambole.
  • Personnes dépendantes de quelque nature que ce soit de l'investigateur ou employées par le promoteur ou l'investigateur
  • Personnes détenues dans une institution par ordre légal ou officiel

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Vénétoclax
Le traitement par Venetoclax sera débuté par voie orale une fois par jour avec de la nourriture, un jour avant la thérapie de conditionnement FLAMSA et arrêté la veille de la dose élevée de tréosulfan. La durée totale du traitement par Venetoclax sera de 6 jours (jour -11 à -6 avant perfusion de cellules souches). Les patients présentant une maladie active au moment de la greffe recevront une préphase de montée en puissance de 3 jours d'Ara-C (dose totale de 100 mg perfusée en 1 h) avec des doses quotidiennes croissantes de Venetoclax pour prévenir le TLS pendant le conditionnement. La durée totale du traitement par Venetoclax chez les patients présentant une maladie active au moment de la greffe sera de 8 jours (jour -13 à -6 avant la perfusion de cellules souches).
Le traitement de l'étude consiste en une thérapie de conditionnement comprenant 6 ou 8 jours de traitement par Venetoclax.
L'amsacrine fait partie de la thérapie de conditionnement et est administrée du jour -10 au jour -7 avant la greffe allogénique de cellules souches sanguines
Ara-C fait partie de la thérapie de conditionnement et est administré du jour -10 au jour -7 avant la greffe de cellules souches sanguines allogéniques
Le tacrolimus est utilisé pour la prophylaxie de la réaction aiguë et chronique du greffon contre l'hôte selon les normes institutionnelles.
Le mycophénolate mofétil est utilisé pour la prophylaxie de la réaction aiguë et chronique du greffon contre l'hôte conformément aux normes institutionnelles.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La principale variable cible est la sécurité, définie comme la toxicité maximale des organes pour chaque système d'organes selon les critères CTC ainsi que le nombre d'EI de grade III ou plus dans les 30 premiers jours (± 3) après la transplantation
Délai: inclusion jusqu'au jour 30 (± 3) après la transplantation
toxicité maximale pour chaque système d'organes selon les critères CTC ainsi que le nombre d'EI de grade III ou plus dans les 30 premiers jours (± 3) après la transplantation
inclusion jusqu'au jour 30 (± 3) après la transplantation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Innocuité, définie comme la toxicité organique maximale pour chaque système d'organes selon les critères CTC ainsi que le nombre d'EI de grade III ou plus jusqu'au jour +100 (± 7) après la transplantation
Délai: inclusion jusqu'au jour +100 (± 7) après la transplantation
toxicité maximale pour chaque système d'organes selon les critères CTC ainsi que le nombre d'EI de grade III ou plus jusqu'au jour +100 (± 7) après la transplantation
inclusion jusqu'au jour +100 (± 7) après la transplantation
Échec de la greffe au jour +30 (± 3) après la transplantation
Délai: transplantation jusqu'au jour +30 (± 3) après la transplantation
Nombre de patients avec échec de greffe (pas de chimérisme donneur à J +30 (± 3) après transplantation)
transplantation jusqu'au jour +30 (± 3) après la transplantation
Incidence de l'aGvHD au cours des 2 premières années après la transplantation
Délai: transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Incidence de l'aGvHD au cours des 2 premières années après la transplantation
transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Évolution de l'aGvHD au cours des 2 premières années après la greffe
Délai: transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Évolution de l'aGvHD au cours des 2 premières années après la transplantation (réponse/absence de réponse aux stéroïdes)
transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Gravité de l'aGvHD au cours des 2 premières années après la greffe
Délai: transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Gravité de l'aGvHD au cours des 2 premières années après la greffe (selon les critères de Glucksberg)
transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Incidence de cGvHD au cours des 2 premières années après la transplantation
Délai: transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Incidence de cGvHD au cours des 2 premières années après la transplantation
transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Évolution de la cGvHD au cours des 2 premières années après la greffe
Délai: transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Évolution de la cGvHD au cours des 2 premières années après la transplantation (réponse/pas de réponse aux stéroïdes)
transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Sévérité de la cGvHD au cours des 2 premières années après la greffe
Délai: transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Gravité de la cGvHD au cours des 2 premières années après la greffe (selon les critères NIH)
transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Incidence, évolution et gravité de la VOD
Délai: transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Incidence, évolution et sévérité de la VOD (selon les critères EBMT)
transplantation jusqu'à 2 ans après la transplantation
Délai de reconstitution hématopoïétique
Délai: De la date de la transplantation (jour 0) jusqu'à la date de la première reconstitution hématopoïétique documentée, évaluée jusqu'au jour 100
Délai (jours à partir du jour 0) jusqu'à la reconstitution hématopoïétique (ANC>500/µl, PLT>20000/µl et PLT>50000/µl)
De la date de la transplantation (jour 0) jusqu'à la date de la première reconstitution hématopoïétique documentée, évaluée jusqu'au jour 100
L'heure de l'indépendance transfusionnelle
Délai: De la date de la transplantation (jour 0) jusqu'à la date de la première indépendance transfusionnelle documentée, évaluée jusqu'au jour 100
Délai (jours à partir du jour 0) jusqu'à l'indépendance transfusionnelle
De la date de la transplantation (jour 0) jusqu'à la date de la première indépendance transfusionnelle documentée, évaluée jusqu'au jour 100
Meilleure réponse à la maladie dans les 100 premiers jours (± 7) après la transplantation
Délai: Transplantation au jour 100 (± 7) après la transplantation
Meilleure réponse à la maladie dans les 100 premiers jours (± 7) après la transplantation (selon les critères IWG pour le MDS et les critères ELN pour l'AML)
Transplantation au jour 100 (± 7) après la transplantation
Réponse de la maladie et chimérisme du donneur au jour +30 (± 3), +60 (± 7) et +100 (± 7) après la transplantation
Délai: Transplantation jusqu'aux jours +30 (± 3), +60 (± 7) et +100 (± 7) après la transplantation
Réponse de la maladie et chimérisme du donneur au jour +30 (± 3), +60 (± 7) et +100 (± 7) après la transplantation (selon les critères IWG pour le MDS et les critères ELN pour l'AML)
Transplantation jusqu'aux jours +30 (± 3), +60 (± 7) et +100 (± 7) après la transplantation
Temps nécessaire pour compléter le chimérisme du donneur dans le sang et la moelle
Délai: De la date de la transplantation (jour 0) jusqu'à la date du premier chimérisme documenté du donneur dans le sang et la moelle, évalué jusqu'au jour 100
Temps (jours à partir du jour 0) pour terminer le chimérisme du donneur dans le sang et la moelle
De la date de la transplantation (jour 0) jusqu'à la date du premier chimérisme documenté du donneur dans le sang et la moelle, évalué jusqu'au jour 100
Disparition des marqueurs moléculaires de la maladie
Délai: De la date de la transplantation (jour 0) jusqu'à la date de la première disparition documentée du marqueur moléculaire individuel, évaluée jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 2 ans
Disparition des marqueurs moléculaires individuels de la maladie (temps en jours à partir du jour 0)
De la date de la transplantation (jour 0) jusqu'à la date de la première disparition documentée du marqueur moléculaire individuel, évaluée jusqu'à la fin de l'étude, une moyenne de 2 ans
Survie sans événement
Délai: inclusion jusqu'à 2 ans après la greffe
Survie sans événement (le décès, la rechute et la progression de la maladie seront enregistrés comme événement)
inclusion jusqu'à 2 ans après la greffe
Incidence cumulée des rechutes
Délai: inclusion jusqu'à 2 ans après la greffe
Incidence cumulée des rechutes (la progression de la maladie et les rechutes seront enregistrées comme événement)
inclusion jusqu'à 2 ans après la greffe
La survie globale
Délai: inclusion jusqu'à 2 ans après la greffe
Survie globale (OS, le décès sera enregistré comme événement)
inclusion jusqu'à 2 ans après la greffe

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Guido Kobbe, Prof. Dr., Coordinating Investigator

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 juin 2023

Achèvement primaire (Estimé)

31 janvier 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 janvier 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 mars 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 mars 2023

Première publication (Réel)

11 avril 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

17 novembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 novembre 2023

Dernière vérification

1 novembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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