Venetoclax i tillæg til sekventiel konditionering med Fludarabin / Amsacrine / Ara-C (FLAMSA) + Treosulfan til allogen blodstamcelletransplantation hos patienter med MDS, CMML eller sAML

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke, godkendt af en uafhængig etisk komité (IEC), forud for påbegyndelsen af ​​undersøgelsesspecifikke procedurer
• MDS, CMML eller sAML (marvblastantal <30%) i henhold til WHO-klassificering (revideret version 2016) med et marvblastantal >5% og højrisiko genetiske træk (f.eks. dårlig risikokaryotype i henhold til IPSS-R/ELN-klassificeringen eller tilstedeværelse af ugunstige somatiske mutationer (f. TP53, RUNX1, IDH1, IDH2, KMT2A, DEK-NUP214 eller RAS pathway mutationer, herunder NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1 eller KIT), der falder ind under risikokategorien "høj" eller "meget høj" af IPSS- R eller IPSS-M), eller et marvblastantal >20 % når som helst mellem diagnose og inklusion
• Ubehandlet undtagen oral Hydroxyurea <60 dage eller maksimalt 2 behandlingsforløb med Azacytidin eller Decitabine alene eller i kombination med Venetoclax
• Identifikation af en godt matchet (10 ud af 10, A, B, C, DR, DQ) donor, enten relateret eller ikke-relateret
• Alder ≥18
• HCT-CI < 3 (undtagen tidligere behandling af en solid tumor)
• ECOG præstationsstatus ≤ 2 ved studiestart
• ingen aktiv, ukontrolleret infektion ved inklusion
• i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav

• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal:

  • Forstå, at baseret på embryo-føtale toksicitetsundersøgelser hos dyr kan venetoclax skade fosteret, når det administreres til gravide
  • Aftal at have en lægelig overvåget graviditetstest ved screening og inden for 72 timer før behandlingsstart
  • Undgå at blive gravid, mens du får Venetoclax
  • Brug effektiv prævention under behandling med Venetoclax og i mindst 1 måned efter sidste dosis,
  • Forstå, at det i øjeblikket er ukendt, om venetoclax kan reducere effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler, og derfor bør kvinder, der bruger hormonelle præventionsmidler, tilføje en barrieremetode
  • Giv straks sin studielæge besked, hvis der er risiko for graviditet

• Hanner skal:

  • acceptere at bruge kondomer, selvom den mandlige forsøgsperson har gennemgået en vellykket vasektomi, fra undersøgelsesdag 1 til mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Accepter at underrette investigator med det samme, hvis der opstår graviditet eller en positiv graviditetstest hos hans partner under studiedeltagelsen

Ekskluderingskriterier:

• sAML med kendt FLT3-mutation (ITD eller TKD)
• Marvblastantal >30 % på screeningstidspunktet
• Perifert hvidt blodtal >20.000 pr. mikroliter trods behandling med Hydroxyurea
• tidligere cytotoksisk behandling, der overstiger oral Hydroxyurea >60 dage eller >2 behandlingsforløb med Azacytidin, Decitabin eller lav dosis Ara-C alene eller i kombination med Venetoclax
• tidligere allogen blodstamcelletransplantation
• symptomatisk CNS-involvering med MDS; CMML eller sAML
• enhver alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive den informerede samtykkeformular
• gravide eller ammende hunner
• Afvisning af at bruge sikre præventionsmetoder i undersøgelsesperioden
• Hjertehistorie med CHF (>NYHA 2), der kræver behandling eller ejektionsfraktion < 40 % eller kronisk stabil angina
• Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) <50 % af forventet korrigeret for hæmoglobin og/eller volumen
• Lungernes diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) <50 % af forventet korrigeret for hæmoglobin og/eller volumen

• enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen:

  • Nedsat nyrefunktion (GFR < 45 ml/min)
  • Nedsat leverfunktion, som følger Aspartataminotransferase (AST) ≥3 x ULN eller Alaninaminotransferase (ALT) ≥3 x ULN eller Total bilirubin ≥1,5 x ULN (medmindre stigningen i bilirubin skyldes Gilberts syndrom eller af non-hepatisk oprindelse) eller alkalinsk oprindelse Fosfatase ≥3 x ULN
• kendt overfølsomhed over for Venetoclax, Fludarabin, Amsacrine, Ara-C eller Treosulfan
• samtidig brug af andre anti-kræftmidler eller behandlinger undtagen Hydroxyurea og maksimalt 2 kure Azacytidin eller Decitabin
• positiv for HIV eller replikerende infektiøs hepatitis, type A, B, C eller E
• tidligere malignitet i anamnesen end MDS, CMML, sAML (undtagen basalcelle- eller pladecellecarcinom eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet), medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdom i ≥ 2 år
• deltagelse i en anden undersøgelse med igangværende brug af ulicenseret forsøgsprodukt fra 28 dage eller <5 halveringstider af forsøgsproduktet før undersøgelsesindskrivning

• Ingen planlagt eller udført/givet behandling med nogen af ​​følgende inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (eller ramp-up-profase):

  • Steroidterapi til anti-neoplastisk hensigt
  • moderate eller stærke cytokrom P450 3A (CYP3A) hæmmere
  • moderate eller stærke CYP3A-inducere
• Afvisning af at undgå indtagelse af noget af følgende inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: grapefrugt eller grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner), stjernefrugt.
• Personer med enhver form for afhængighed af efterforskeren eller ansat af sponsoren eller efterforskeren
• Personer, der holdes i en institution efter juridisk eller officiel ordre