Wenetoklaks jako dodatek do sekwencyjnego kondycjonowania z fludarabiną / amsakryną / Ara-C (FLAMSA) + treosulfanem do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi u pacjentów z MDS, CMML lub sAML

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez niezależną komisję etyczną (IEC), przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem
• MDS, CMML lub sAML (liczba blastów w szpiku <30%) według klasyfikacji WHO (wersja poprawiona 2016) z liczbą blastów w szpiku >5% i cechami genetycznymi wysokiego ryzyka (np. kariotyp złego ryzyka wg klasyfikacji IPSS-R/ELN lub obecność niekorzystnych mutacji somatycznych (np. mutacje szlaków TP53, RUNX1, IDH1, IDH2, KMT2A, DEK-NUP214 lub RAS, w tym NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1 lub KIT), należące do kategorii „wysokiego” lub „bardzo wysokiego” ryzyka według IPSS- R lub IPSS-M) lub liczba blastów w szpiku kostnym > 20% w dowolnym czasie między diagnozą a włączeniem
• Nieleczony, z wyjątkiem doustnego hydroksymocznika <60 dni lub maksymalnie 2 cykle leczenia samą azacytydyną lub decytabiną lub w połączeniu z wenetoklaksem
• Identyfikacja dobrze dopasowanego (10 z 10, A, B, C, DR, DQ) dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego
• Wiek ≥18 lat
• HCT-CI < 3 (z wyjątkiem wcześniejszego leczenia guza litego)
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 na początku badania
• brak aktywnej, niekontrolowanej infekcji w momencie włączenia
• w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu

• Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) musi:

  • Należy zrozumieć, że na podstawie badań toksyczności dla zarodka i płodu na zwierzętach wenetoklaks może zaszkodzić płodowi, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży
  • Zgodzić się na wykonanie testu ciążowego pod nadzorem lekarza podczas badania przesiewowego i na 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia
  • Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku Venetoklaks
  • stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia lekiem Venetoklaks i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki,
  • Należy zrozumieć, że obecnie nie wiadomo, czy wenetoklaks może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodać metodę barierową
  • Należy natychmiast powiadomić jej lekarza prowadzącego badanie, jeśli istnieje ryzyko ciąży

• Mężczyźni muszą:

  • wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw, nawet jeśli mężczyzna przeszedł udaną wazektomię, od pierwszego dnia badania do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  • Zgodzić się na natychmiastowe powiadomienie badacza, jeśli podczas udziału w badaniu partnerka zajdzie w ciążę lub uzyska pozytywny wynik testu ciążowego

Kryteria wyłączenia:

• sAML ze znaną mutacją FLT3 (ITD lub TKD)
• Liczba blastów w szpiku kostnym > 30% w czasie badania przesiewowego
• Obwodowa liczba krwinek białych >20 000 na mikrolitr pomimo leczenia hydroksymocznikiem
• poprzednia terapia cytotoksyczna przekraczająca doustny hydroksymocznik >60 dni lub >2 cykle leczenia azacytydyną, decytabiną lub małą dawką Ara-C samego lub w połączeniu z wenetoklaksem
• przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwi
• objawowe zajęcie OUN z MDS; CMML lub sAML
• jakikolwiek poważny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które uniemożliwiłyby uczestnikowi podpisanie formularza świadomej zgody
• samice w ciąży lub karmiące
• Odmowa stosowania bezpiecznych metod antykoncepcji w okresie badania
• CHF w wywiadzie (>2 NYHA) wymagająca leczenia lub frakcja wyrzutowa < 40% lub przewlekła stabilna dusznica bolesna
• Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) <50% oczekiwanej skorygowanej o hemoglobinę i/lub objętość
• Zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO) <50% oczekiwanej skorygowanej o hemoglobinę i/lub objętość

• jakikolwiek stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, gdyby miał on uczestniczyć w badaniu lub utrudnia interpretację danych z badania:

  • Zaburzenia czynności nerek (GFR < 45 ml/min)
  • Zaburzenia czynności wątroby, takie jak aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≥3 x GGN lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≥3 x GGN lub bilirubina całkowita ≥1,5 x GGN (chyba że zwiększenie stężenia bilirubiny jest spowodowane zespołem Gilberta lub pochodzenia innego niż wątrobowe) lub zasadowe Fosfataza ≥3 x GGN
• znana nadwrażliwość na wenetoklaks, fludarabinę, amsakrynę, Ara-C lub treosulfan
• jednoczesne stosowanie innych leków lub terapii przeciwnowotworowych z wyjątkiem hydroksymocznika i maksymalnie 2 kursów azacytydyny lub decytabiny
• dodatni w kierunku HIV lub replikującego zakaźnego zapalenia wątroby typu A, B, C lub E
• wcześniejsza historia nowotworu innego niż MDS, CMML, sAML (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego lub raka in situ szyjki macicy lub piersi), chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 2 lata
• udział w innym badaniu z ciągłym stosowaniem badanego produktu bez licencji od 28 dni lub <5 okresów półtrwania badanego produktu przed włączeniem do badania

• Brak planowanego lub przeprowadzonego/rozpoczętego leczenia jakimkolwiek z poniższych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (lub profazy przyspieszającej):

  • Terapia sterydowa w intencji przeciwnowotworowej
  • umiarkowane lub silne inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A).
  • umiarkowane lub silne induktory CYP3A
• Odmowa unikania spożycia któregokolwiek z następujących produktów w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką badanego leku: grejpfrut lub produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmolada zawierająca pomarańcze sewilskie), owoce gwiaździste.
• Osoby w jakikolwiek sposób zależne od badacza lub zatrudnione przez sponsora lub badacza
• Osoby przetrzymywane w instytucji na mocy nakazu prawnego lub urzędowego