Venetoclax naast sequentiële conditionering met fludarabine / amsacrine / ara-C (FLAMSA) + treosulfan voor allogene bloedstamceltransplantatie bij patiënten met MDS, CMML of sAML

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten vrijwillig een geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren, goedgekeurd door een onafhankelijke ethische commissie (IEC), voorafgaand aan de start van studiespecifieke procedures
• MDS, CMML of sAML (mergblastentelling <30%) volgens de WHO-classificatie (herziene versie 2016) met een beenmergblastentelling >5% en hoog-risico genetische kenmerken (bijv. slecht risico karyotype volgens de IPSS-R / ELN classificatie of aanwezigheid van ongunstige somatische mutaties (bijv. TP53-, RUNX1-, IDH1-, IDH2-, KMT2A-, DEK-NUP214- of RAS-routemutaties, waaronder NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1 of KIT), die vallen in de risicocategorie "hoog" of "zeer hoog" van de IPSS- R of IPSS-M), of een beenmerggetal >20% op elk moment tussen diagnose en opname
• Onbehandeld behalve orale hydroxyurea <60 dagen of maximaal 2 behandelingskuren met Azacytidine of Decitabine alleen of in combinatie met Venetoclax
• Identificatie van een goed passende (10 van de 10, A, B, C, DR, DQ) donor, al dan niet verwant
• Leeftijd ≥18
• HCT-CI < 3 (behalve eerdere behandeling van een solide tumor)
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 bij aanvang van het onderzoek
• geen actieve, ongecontroleerde infectie bij opname
• in staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten

• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten:

  • Begrijpen dat op basis van embryo-foetale toxiciteitsstudies bij dieren venetoclax schadelijk kan zijn voor de foetus wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen
  • Ga akkoord met een zwangerschapstest onder medisch toezicht bij de screening en binnen 72 uur voor aanvang van de behandeling
  • Voorkom dat u zwanger wordt terwijl u Venetoclax krijgt
  • Gebruik effectieve anticonceptie tijdens de behandeling met Venetoclax en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis,
  • Begrijp dat het momenteel niet bekend is of venetoclax de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen, en daarom moeten vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken een barrièremethode toevoegen
  • Breng haar onderzoeksarts onmiddellijk op de hoogte als er een risico op zwangerschap bestaat

• Mannen moeten:

  • stem ermee in om condooms te gebruiken, zelfs als de mannelijke proefpersoon een succesvolle vasectomie heeft ondergaan, vanaf onderzoeksdag 1 tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Stem ermee in om de onderzoeker onmiddellijk op de hoogte te stellen als zijn partner zwanger is of een positieve zwangerschapstest heeft tijdens deelname aan de studie

Uitsluitingscriteria:

• sAML met bekende FLT3-mutatie (ITD of TKD)
• Mergblastentelling >30% op het moment van screening
• Aantal perifere witte bloedcellen >20.000 per microliter ondanks behandeling met Hydroxyurea
• eerdere cytotoxische therapie die oraal hydroxyureum overschrijdt >60 dagen of >2 behandelingskuren met azacytidine, decitabine of een lage dosis Ara-C alleen of in combinatie met Venetoclax
• eerdere allogene bloedstamceltransplantatie
• symptomatische CZS-betrokkenheid bij MDS; CMML of sAML
• elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon het formulier voor geïnformeerde toestemming niet zou kunnen ondertekenen
• drachtige of zogende vrouwtjes
• Weigering om veilige anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode
• Cardiale voorgeschiedenis van CHF (>NYHA 2) waarvoor behandeling nodig is of ejectiefractie < 40% of chronische stabiele angina pectoris
• Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) <50% van verwacht gecorrigeerd voor hemoglobine en/of volume
• Verspreidingscapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) <50% van verwacht gecorrigeerd voor hemoglobine en/of volume

• elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt:

  • Verminderde nierfunctie (GFR < 45 ml/min)
  • Verminderde leverfunctie, als volgt Aspartaataminotransferase (ASAT) ≥3 x ULN of Alanineaminotransferase (ALAT) ≥3 x ULN of Totaal bilirubine ≥1,5 x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong) of Alkaline Fosfatase ≥3 x ULN
• bekende overgevoeligheid voor Venetoclax, Fludarabine, Amsacrine, Ara-C of Treosulfan
• gelijktijdig gebruik van andere kankerbestrijdende middelen of behandelingen behalve Hydroxyurea en maximaal 2 kuren Azacytidine of Decitabine
• positief voor HIV of replicerende infectieuze hepatitis, type A, B, C of E
• voorgeschiedenis van maligniteit anders dan MDS, CMML, sAML (behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom of carcinoom in situ van de cervix of borst), tenzij de patiënt ≥ 2 jaar ziektevrij is
• deelname aan een ander onderzoek met doorlopend gebruik van een niet-gelicentieerd onderzoeksproduct vanaf 28 dagen of <5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct vóór inschrijving in het onderzoek

• Geen geplande of uitgevoerde/gegeven behandeling met een van de volgende binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel (of ramp-up profase):

  • Steroïdetherapie voor antineoplastische intentie
  • matige of sterke cytochroom P450 3A (CYP3A)-remmers
  • matige of sterke CYP3A-inductoren
• Weigering om de consumptie van een van de volgende producten binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel te vermijden: grapefruit of grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen), sterfruit.
• Personen die op enigerlei wijze afhankelijk zijn van de onderzoeker of in dienst zijn van de opdrachtgever of onderzoeker
• Personen die op wettelijk of officieel bevel in een instelling worden vastgehouden