Venetoclax zusätzlich zur sequentiellen Konditionierung mit Fludarabin/Amsacrin/Ara-C (FLAMSA) + Treosulfan zur allogenen Blutstammzelltransplantation bei Patienten mit MDS, CMML oder sAML

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, die von einer unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigt wurde, bevor studienspezifische Verfahren eingeleitet werden
• MDS, CMML oder sAML (marrow blast count <30%) nach WHO-Klassifikation (überarbeitete Version 2016) mit einer markblastenzahl >5% und genetischen Hochrisikomerkmalen (z.B. schlechter Risikokaryotyp gemäß IPSS-R / ELN-Klassifikation oder Vorliegen ungünstiger somatischer Mutationen (z. TP53, RUNX1, IDH1, IDH2, KMT2A, DEK-NUP214 oder Mutationen des RAS-Signalwegs, einschließlich NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1 oder KIT), die in die Risikokategorie „hoch“ oder „sehr hoch“ des IPSS fallen. R oder IPSS-M) oder eine Markblastenzahl > 20 % zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen Diagnose und Einschluss
• Unbehandelt, außer bei oralem Hydroxyharnstoff < 60 Tage oder maximal 2 Behandlungszyklen mit Azacytidin oder Decitabin allein oder in Kombination mit Venetoclax
• Identifizierung eines gut passenden (10 von 10, A, B, C, DR, DQ) Spenders, entweder verwandt oder nicht verwandt
• Alter ≥18
• HCT-CI < 3 (außer frühere Behandlung eines soliden Tumors)
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 bei Studieneintritt
• keine aktive, unkontrollierte Infektion bei Einschluss
• in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten

• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen:

  • Beachten Sie, dass Venetoclax auf der Grundlage von Studien zur embryofetalen Toxizität an Tieren den Fötus schädigen kann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird
  • Stimmen Sie zu, einen medizinisch überwachten Schwangerschaftstest beim Screening und innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn durchführen zu lassen
  • Vermeiden Sie es, während der Behandlung mit Venetoclax schwanger zu werden
  • Wenden Sie während der Behandlung mit Venetoclax und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode an.
  • Beachten Sie, dass derzeit nicht bekannt ist, ob Venetoclax die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringern kann, und daher sollten Frauen, die hormonale Kontrazeptiva anwenden, eine Barrieremethode hinzufügen
  • Benachrichtigen Sie unverzüglich ihren Prüfarzt, wenn das Risiko einer Schwangerschaft besteht

• Männer müssen:

  • stimmen zu, Kondome zu verwenden, selbst wenn sich der männliche Proband vom Studientag 1 bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.
  • Erklären Sie sich damit einverstanden, den Prüfarzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn bei seiner Partnerin während der Studienteilnahme eine Schwangerschaft oder ein positiver Schwangerschaftstest auftritt

Ausschlusskriterien:

• sAML mit bekannter FLT3-Mutation (ITD oder TKD)
• Markblastenzahl > 30 % zum Zeitpunkt des Screenings
• Peripheres weißes Blutbild > 20.000 pro Mikroliter trotz Behandlung mit Hydroxyurea
• frühere zytotoxische Therapie, die über orales Hydroxyurea hinausgeht > 60 Tage oder > 2 Behandlungszyklen mit Azacytidin, Decitabin oder niedrig dosiertem Ara-C allein oder in Kombination mit Venetoclax
• vorangegangene allogene Blutstammzelltransplantation
• symptomatische ZNS-Beteiligung bei MDS; CMML oder SAML
• jede ernsthafte Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, die Einverständniserklärung zu unterschreiben
• schwangere oder stillende Frauen
• Weigerung, während des Studienzeitraums sichere Verhütungsmethoden anzuwenden
• Herzinsuffizienz von CHF (> NYHA 2), die eine Behandlung erfordert, oder Ejektionsfraktion < 40 % oder chronisch stabile Angina pectoris
• Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) <50 % des erwarteten korrigierten Hämoglobins und/oder Volumens
• Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) < 50 % des erwarteten Werts, korrigiert für Hämoglobin und/oder Volumen

• jede Bedingung, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren:

  • Eingeschränkte Nierenfunktion (GFR < 45 ml/min)
  • Eingeschränkte Leberfunktion, wie folgt Aspartataminotransferase (AST) ≥3 x ULN oder Alaninaminotransferase (ALT) ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs) oder alkalisch Phosphatase ≥3 x ULN
• bekannte Überempfindlichkeit gegen Venetoclax, Fludarabin, Amsacrine, Ara-C oder Treosulfan
• gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebsmittel oder -behandlungen außer Hydroxyharnstoff und maximal 2 Zyklen Azacytidin oder Decitabin
• positiv für HIV oder replizierende infektiöse Hepatitis, Typ A, B, C oder E
• Vorgeschichte anderer Malignitäten als MDS, CMML, sAML (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust), es sei denn, das Subjekt war ≥ 2 Jahre krankheitsfrei
• Teilnahme an einer anderen Studie mit laufender Anwendung eines nicht lizenzierten Prüfpräparats ab 28 Tagen oder <5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats vor Studieneinschluss

• Keine geplante oder durchgeführte/gegebene Behandlung mit einem der folgenden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (oder Ramp-up-Prophase):

  • Steroidtherapie für antineoplastische Zwecke
  • moderate oder starke Cytochrom P450 3A (CYP3A)-Hemmer
  • moderate oder starke CYP3A-Induktoren
• Weigerung, den Konsum eines der folgenden Produkte innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden: Grapefruit oder Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen), Sternfrucht.
• Personen, die in irgendeiner Weise vom Prüfer abhängig oder beim Sponsor oder Prüfer angestellt sind
• Personen, die aufgrund gesetzlicher oder behördlicher Anordnung in einer Anstalt festgehalten werden