Venetoclax además del acondicionamiento secuencial con fludarabina/amsacrina/ara-c (FLAMSA) + treosulfano para el trasplante alogénico de células madre sanguíneas en pacientes con SMD, CMML o sAML

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado, aprobado por un comité de ética independiente (IEC), antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.
• MDS, CMML o sAML (recuento de blastos en la médula <30 %) según la clasificación de la OMS (versión revisada de 2016) con un recuento de blastos en la médula > 5 % y características genéticas de alto riesgo (p. cariotipo de mal riesgo según la clasificación IPSS-R/ELN o presencia de mutaciones somáticas desfavorables (p. TP53, RUNX1, IDH1, IDH2, KMT2A, DEK-NUP214 o mutaciones en la vía RAS, incluidas NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1 o KIT), que entran en la categoría de riesgo "alto" o "muy alto" del IPSS- R o IPSS-M), o un recuento de blastos en la médula > 20 % en cualquier momento entre el diagnóstico y la inclusión
• Sin tratamiento excepto por hidroxiurea oral <60 días o un máximo de 2 ciclos de tratamiento con azacitidina o decitabina solos o en combinación con venetoclax
• Identificación de un donante bien compatible (10 de 10, A, B, C, DR, DQ) ya sea relacionado o no relacionado
• Edad ≥18
• HCT-CI < 3 (excepto tratamiento anterior de un tumor sólido)
• Estado funcional ECOG ≤ 2 al ingreso al estudio
• sin infección activa no controlada en el momento de la inclusión
• capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo

• La mujer en edad fértil (FCBP) debe:

  • Comprender que, según los estudios de toxicidad embriofetal en animales, el venetoclax puede dañar al feto cuando se administra a mujeres embarazadas.
  • Estar de acuerdo en someterse a una prueba de embarazo supervisada médicamente en la selección y dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento
  • Evite quedar embarazada mientras recibe Venetoclax
  • Utilice un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Venetoclax y durante al menos 1 mes después de la última dosis.
  • Comprenda que actualmente se desconoce si el venetoclax puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y, por lo tanto, las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben agregar un método de barrera.
  • Notificar a su médico del estudio de inmediato si existe riesgo de embarazo.

• Los machos deben:

  • acepta usar condones, incluso si el sujeto masculino se ha sometido a una vasectomía exitosa, desde el día 1 del estudio hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Aceptar notificar al investigador de inmediato, si ocurre un embarazo o una prueba de embarazo positiva en su pareja durante la participación en el estudio

Criterio de exclusión:

• sAML con mutación FLT3 conocida (ITD o TKD)
• Recuento de blastos en la médula > 30 % en el momento de la selección
• Recuento de leucocitos periféricos >20.000 por microlitro a pesar del tratamiento con hidroxiurea
• terapia citotóxica previa que exceda la hidroxiurea oral > 60 días o > 2 cursos de tratamiento con azacitidina, decitabina o dosis bajas de Ara-C solo o en combinación con Venetoclax
• trasplante alogénico previo de células madre sanguíneas
• compromiso sintomático del SNC con SMD; CMML o sAML
• cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado
• hembras gestantes o lactantes
• Negativa a utilizar métodos anticonceptivos seguros durante el período de estudio
• Antecedentes cardíacos de ICC (> NYHA 2) que requieren tratamiento o Fracción de eyección < 40 % o angina crónica estable
• Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50% del esperado corregido por hemoglobina y/o volumen
• Capacidad de difusión de los pulmones para monóxido de carbono (DLCO) <50% de lo esperado corregido por hemoglobina y/o volumen

• cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio:

  • Deterioro de la función renal (TFG < 45 ml/min)
  • Deterioro de la función hepática, como sigue Aspartato aminotransferasa (AST) ≥3 x ULN o Alanina aminotransferasa (ALT) ≥3 x ULN o Bilirrubina total ≥1,5 x ULN (a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático) o Alcalina Fosfatasa ≥3 x LSN
• Hipersensibilidad conocida a Venetoclax, Fludarabina, Amsacrine, Ara-C o Treosulfan
• uso simultáneo de otros agentes o tratamientos anticancerígenos excepto hidroxiurea y un máximo de 2 ciclos de azacitidina o decitabina
• positivo para VIH o hepatitis infecciosa replicante, tipo A, B, C o E
• antecedentes de neoplasias malignas distintas de MDS, CMML, sAML (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas o carcinoma in situ de cuello uterino o mama) a menos que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 2 años
• participación en otro estudio con uso continuo de un producto en investigación sin licencia durante 28 días o <5 vidas medias del producto en investigación antes de la inscripción en el estudio

• Ningún tratamiento planificado o ejecutado/administrado con cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (o profase progresiva):

  • Terapia con esteroides con intención antineoplásica
  • Inhibidores moderados o fuertes del citocromo P450 3A (CYP3A)
  • inductores moderados o fuertes de CYP3A
• Negarse a evitar el consumo de cualquiera de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: toronja o productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla), carambola.
• Personas con cualquier tipo de dependencia del investigador o empleadas por el patrocinador o investigador
• Personas detenidas en una institución por orden legal u oficial