Phase Ib / Regorafenib avec chimiothérapie conventionnelle/Patients nouvellement diagnostiqués/ Sarcome d'Ewing multimétastatique (REGO-INTER-EWI)
Étude de phase Ib de l'association du régorafenib à la chimiothérapie conventionnelle pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués atteints d'un sarcome d'Ewing multimétastatique
L'efficacité des nouveaux médicaments dans le SE a été décevante au cours des dernières décennies et aucun nouveau médicament n'a été introduit avec succès jusqu'à présent dans le traitement de première ligne. Parmi les médicaments testés, les premières données cliniques suggèrent que les stratégies utilisant des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) multi-cibles avec des activités anti-angiogéniques sont parmi les plus efficaces et peuvent être bénéfiques dans le traitement des patients atteints de SE.
Plusieurs ITK ont été et sont actuellement testés en monothérapie chez des patients atteints de SE récidivant/réfractaire avec des résultats encourageants dans des essais de phase II. Le régorafénib a montré une activité prometteuse dans le cadre d'une rechute du sarcome d'Ewing. Néanmoins, le régorafénib n'a jamais été associé au schéma de chimiothérapie intensive VDC/IE et, par conséquent, cette combinaison doit être évaluée afin d'éviter une réduction de la dose du traitement standard actuel et donc de son efficacité.
L'essai clinique en cours a donc été conçu pour tester la faisabilité du régorafenib avec une chimiothérapie conventionnelle ES. Il consiste en une phase Ib qui ne recrutera que des patients atteints de SE multi-métastatique (autres que poumons/plèvre uniquement), qui présentent le besoin médical non satisfait le plus élevé (SSE à 2 ans : 33 %, similaire aux patients atteints de SE en rechute/réfractaire).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Tous les patients inclus recevront un traitement standard du sarcome d'Ewing (ES) en même temps que le régorafénib.
Le traitement ES standard comprend : une chimiothérapie d'induction (VDC/IE) et un traitement local (chirurgie/radiothérapie), suivis d'une chimiothérapie de consolidation (VC/IE)/Bu-Mel (selon le choix du médecin et du patient).
Le régorafenib sera administré pendant la chimiothérapie d'induction (VDC/IE) et pendant la chimiothérapie de consolidation avec la chimiothérapie conventionnelle (VC/IE) mais pas la thérapie Bu-Mel
La chimiothérapie conventionnelle sera administrée à la dose recommandée (100 %) et seul le régorafenib sera augmenté/désamorcé, à partir de DL0 :
- DL1 : 82 mg/m^2 une fois par jour pendant 21 jours/28 jours (max 160 mg) (100 % de la RP2D)
- DL0 (dose initiale) : 66 mg/m^2 une fois par jour pendant 21 jours/28 jours (max 120 mg) (80 % de la RP2D)
- DL-1 : 50 mg/m^2 une fois par jour pendant 21 jours/28 jours (max 80 mg) (60 % de la RP2D) Le régorafenib sera arrêté 2 semaines avant la chirurgie prévue de la tumeur primaire et réintroduit lorsque la cicatrisation adéquate sera obtenue , concomitante à une chimiothérapie de consolidation VC/IE.
Le régorafénib ne sera administré en concomitance avec la radiothérapie que si la tumeur primitive est localisée aux extrémités. En cas de tumeurs primitives situées au niveau du bassin, de l'abdomen, du thorax, de la colonne vertébrale, du cerveau, de la tête ou du cou, le régorafénib sera arrêté au moins 1 semaine avant le début de la radiothérapie.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Brisbane, Australie
- Queensland Children's Hospital
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Clayton, Australie
- Monash Children's Hospital
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Parkville, Australie
- Royal Children's Hospital
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Perth, Australie, WA6009
- Perth Children's Hospital
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Copenhagen, Danemark, DK-2100
- Rigshospitalet
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Barcelona, Espagne, 119-12
- Vall d'Hebron University Hospital
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Bordeaux, France
- CHU Bordeaux
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Lille, France
- Centre Oscar Lambret
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Lyon, France
- Centre Léon Bérard
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Paris, France
- Institut Curie
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Île-de-France Region
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Villejuif, Île-de-France Region, France, 94805
- Gustave Roussy
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Milan, Italie, 20133
- Istituto Nazionale dei Tumori
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Utrecht, Pays-Bas, 113
- Princess Máxima Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Tout sarcome d'Ewing histologiquement et génétiquement confirmé des os ou des tissus mous, ou des sarcomes à cellules rondes qui sont "de type Ewing" mais négatifs pour le réarrangement du gène EWSR1
- Maladie métastatique
- Âge ≥2 ans et <50 ans (du deuxième anniversaire à 49 ans 364 jours)
Patient jugé médicalement apte à recevoir le traitement multimodal standard du sarcome d'Ewing et le régorafénib, comprenant :
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,75x10^9/L, plaquettes ≥ 75x10^9/L.
- Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5 × LSN
- Bilirubine ≤ 2 × LSN
- Créatinine < 2x LSN ou clairance de la créatinine > 60 ml/min/1,73 m^2
- Rapport international normalisé (INR)/ Temps partiel de thromboplastine (PTT). INR et PTT ≤ 1,5 x LSN. INR & PTT ≤ 1.5xULN
- Fonction cardiaque adéquate comme en témoigne la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %) au départ, tel que déterminé par échocardiographie
- Tension artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme : une TA <95e centile pour le sexe, l'âge et la taille au moment du dépistage (conformément aux directives du National Heart Lung and Blood Institute [NHLBI]) et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le Cycle 1 Jour 1. Les patients > 18 ans doivent avoir une TA ≤ 150/90 mmHg.
- Aucun traitement antérieur pour le sarcome d'Ewing autre que la chirurgie
- Test de grossesse négatif pour les patientes en âge de procréer dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude.
- Le patient accepte d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 12 mois après le dernier traitement d'essai (femmes) ou 6 mois après le dernier traitement d'essai (hommes), le cas échéant
- Le sujet doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
- Consentement éclairé écrit du patient et/ou du parent/tuteur légal, conformément à la réglementation locale, régionale ou nationale, avant toute procédure spécifique à l'étude.
- Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficier de celui-ci, conformément aux exigences réglementaires locales (France uniquement)
Critère d'exclusion:
- Tumeur localisée ou maladie métastatique au poumon/à la plèvre uniquement.
- Contre-indication au traitement multimodal standard du sarcome d'Ewing
- Femmes enceintes ou allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant l'étude.
- Suivi impossible pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques
- Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier considérablement l'absorption des médicaments oraux
- Une anomalie ECG cliniquement significative, y compris un intervalle QTcF allongé marqué (p. ex., une démonstration répétée d'un intervalle QTcF > 480 msec) Une maladie cardiaque non contrôlée, cliniquement significative (y compris des antécédents d'arythmies cardiaques, par exemple ventriculaire, supraventriculaire, arythmie nodale ou anomalie de la conduction, angor instable, maladie coronarienne active et infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.) Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique > 150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg lors de mesures répétées) malgré une prise en charge médicale optimale
- Antécédents thromboemboliques artériels ou veineux Grade ≥ 3 selon CTCAE v5.0
- Hypersensibilité à toute substance active ou à tout excipient
- Preuve radiographique d'emboîtement ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur ou de cavitation intratumorale
- Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude
- Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
- Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants.
- Toute autre condition médicale ou autre qui, de l'avis du ou des investigateurs, empêcherait la participation du sujet à cette étude clinique
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Chimiothérapie d'induction (VDC/IE) et traitement local/chimiothérapie de consolidation
Le traitement ES standard comprend : une chimiothérapie d'induction (VDC/IE) et un traitement local (chirurgie/radiothérapie), suivis d'une chimiothérapie de consolidation (VC/IE)/Bu-Mel (selon le choix du médecin et du patient). Le régorafenib sera administré pendant la chimiothérapie d'induction (VDC/IE) et pendant la chimiothérapie de consolidation avec la chimiothérapie conventionnelle (VC/IE) mais pas la thérapie Bu-Mel La chimiothérapie conventionnelle sera administrée à la dose recommandée (100 %) et seul le régorafénib sera augmenté/ désamorcée. Le régorafénib ne sera administré en concomitance avec la radiothérapie que si la tumeur primitive est localisée aux extrémités. En cas de tumeurs primitives situées au niveau du bassin, de l'abdomen, du thorax, de la colonne vertébrale, du cerveau, de la tête ou du cou, le régorafénib sera arrêté au moins 1 semaine avant le début de la radiothérapie. |
Le régorafénib sera augmenté/désamorcé à partir de DL0 :
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Apparition de toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: 28 jours après le début du traitement
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L'augmentation de la détermination de la dose sera motivée par la survenue de toxicités limitant la dose (DLT), évaluées au cours du premier cycle de 28 jours (cycle 1) et définies comme l'un des événements hématologiques et non hématologiques suivants qui se produisent au cours de la période DLT (4 semaines après le début du traitement = cycle 1) et sont au moins possiblement liés (possiblement, probablement ou certainement) attribuables à VDC/IE + régorafenib :
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28 jours après le début du traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale (SG)
Délai: Jusqu'à 18 mois après l'inclusion du dernier patient
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Défini comme le temps écoulé entre le début du traitement anticancéreux et le décès, quelle qu'en soit la cause.
Les patients survivants seront censurés à leur dernière date de suivi
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Jusqu'à 18 mois après l'inclusion du dernier patient
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 18 mois après l'inclusion du dernier patient
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Défini comme le temps entre le début du traitement anticancéreux et le premier événement, où un événement est une progression sans rémission complète, une récidive après une rémission complète ou un décès.
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Jusqu'à 18 mois après l'inclusion du dernier patient
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Pablo Berlanga, MD, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2022-002874-10
- 2022/3545 (Autre identifiant: CSET number)
- 2023-503322-39-00 (Ctis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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