Approches de la médecine de précision pour l'ostéodystrophie rénale (PMaROD)

L'ostéodystrophie rénale (ROD) est un trouble complexe de la qualité et de la solidité de l'os cortical. L'os cortical altéré est dû aux actions combinées des taux élevés d'hormone parathyroïdienne (PTH) et des modifications des hormones osseuses à la suite d'une insuffisance rénale. La ROD affecte presque tous les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) et entraîne une perte osseuse corticale, des fractures de type cortical et des événements cardiovasculaires. L'objectif actuel du traitement ROD, pour réduire le renouvellement osseux élevé dû à l'hyperparathyroïdie rénale, est contre-indiqué en présence d'un faible renouvellement, mais des moyens fiables pour déterminer le statut de faible renouvellement font défaut. Les directives KDIGO (Kinney Disease Improving Global Outcomes) recommandent que le traitement soit guidé par les biomarqueurs PTH et la phosphatase alcaline spécifique des os (BSAP) et de ne pas traiter lorsque le renouvellement est faible. Cependant, malgré ces recommandations, l'incidence des fractures de type cortical a doublé chez les patients dialysés au cours des 25 dernières années, un échec de la réduction des fractures dû en partie à la PTH et à la BSAP en cours de développement pour identifier le renouvellement dans l'os trabéculaire plutôt que dans l'os cortical. De plus, bien que KDIGO recommande la biopsie osseuse marquée à la tétracycline pour définir le renouvellement et guider le traitement, l'histomorphométrie est également basée sur l'analyse de l'os trabéculaire et non cortical, ce dernier étant le principal site d'action de la PTH. Les données préliminaires publiées pour cette proposition suggèrent que le renouvellement trabéculaire est un mauvais substitut du renouvellement cortical, avec seulement des corrélations modérées entre les compartiments osseux (R2 59 %). Ainsi, il existe un besoin non satisfait d'identifier des biomarqueurs avec une précision diagnostique élevée et une utilité clinique pour l'identification d'un faible renouvellement cortical, utilisés avec ou sans renouvellement trabéculaire, pour guider les décisions de traitement et pour une utilisation dans les essais cliniques. Dans les données publiées, les chercheurs ont émis l'hypothèse qu'un sous-ensemble défini a priori de microARN (miARN) qui régulent le développement des ostéoblastes (miARN-30c, 30b, 125b) et des ostéoclastes (miARN-155) seraient des biomarqueurs précis du faible renouvellement cortical. Chez 23 patients atteints d'IRC avec biopsies osseuses, les aires sous la courbe de discrimination entre un renouvellement faible et non faible étaient de 0,866, 0,813, 0,813 et 0,723 pour les miARN-30b, 30c, 125b et 155 respectivement, 0,925 pour un panel des 4 quatre miARN combinés, tandis que PTH et BSAP, individuellement et ensemble, ne discriminaient pas dans cette population. Sur la base de ces résultats, l'hypothèse centrale est que les miARN circulants discriminent le sous-type d'os cortical ROD. Dans une cohorte de 90 patients atteints d'IRC avec un renouvellement faible, normal et élevé (30/groupe ; objectif 1), nous utiliserons miRNAseq pour identifier de nouveaux miARN qui sont en corrélation avec le type de ROD et déterminer si leur combinaison avec le panel préliminaire améliore la discrimination. Chez 40 patients ROD gérés avec des stratégies qui changent le roulement de haut en bas ou de bas en haut (n = 20/groupe ; objectif 2), les chercheurs détermineront si les changements dans le roulement basé sur l'histologie sont reflétés par des changements dans le panel optimisé et si le panel de miARN circulant reflète l'expression des miARN du tissu osseux. Ensuite, les enquêteurs détermineront si le panel est lié à la qualité et à la résistance osseuse (objectif 3). Les résultats du studu détermineront si le panel circulant peut servir de biomarqueur pour guider la gestion des ROD. Cette proposition à fort impact a le potentiel d'entraîner un changement de paradigme dans le diagnostic et la gestion non invasifs de la ROD.