Podejścia medycyny precyzyjnej do osteodystrofii nerek (PMaROD)

Osteodystrofia nerek (ROD) jest złożonym zaburzeniem jakości i wytrzymałości kości korowej. Upośledzona kość korowa jest wynikiem połączonego działania podwyższonego poziomu parathormonu (PTH) i zmian w hormonach kostnych w wyniku niewydolności nerek. ROD dotyka prawie wszystkich pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) i powoduje utratę kości korowej, złamania typu korowego i zdarzenia sercowo-naczyniowe. Obecny cel leczenia ROD, polegający na zmniejszeniu wysokiego obrotu kostnego z powodu nadczynności przytarczyc nerek, jest przeciwwskazany w przypadku niskiego obrotu, jednak brakuje wiarygodnych sposobów określenia statusu niskiego obrotu. Wytyczne Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) zalecają, aby leczenie opierać się na biomarkerach PTH i fosfatazie zasadowej specyficznej dla kości (BSAP) i nie leczyć, gdy obrót jest niski. Jednak pomimo tych zaleceń, częstość występowania złamań typu korowego podwoiła się u pacjentów dializowanych w ciągu ostatnich 25 lat, a niepowodzenie w redukcji złamań wynikało częściowo z opracowania PTH i BSAP w celu identyfikacji obrotu kości beleczkowej, a nie korowej. Ponadto, chociaż KDIGO zaleca biopsję kości znakowaną tetracykliną w celu określenia obrotu i ukierunkowania leczenia, histomorfometria opiera się również na analizie kości beleczkowej, a nie korowej, która jest głównym miejscem działania PTH. Opublikowane wstępne dane dotyczące tej propozycji sugerują, że obrót beleczkowy jest słabym substytutem obrotu korowego, z jedynie umiarkowanymi korelacjami między przedziałami kostnymi (R2 59%). W związku z tym istnieje niezaspokojona potrzeba identyfikacji biomarkerów o wysokiej dokładności diagnostycznej i użyteczności klinicznej do identyfikacji niskiego obrotu korowego, stosowanych bez lub bez obrotu beleczkowego, do kierowania decyzjami dotyczącymi leczenia i do stosowania w badaniach klinicznych. W opublikowanych danych badacze postawili hipotezę, że zdefiniowany a priori podzbiór mikroRNA (miRNA), które regulują rozwój osteoblastów (miRNA-30c, 30b, 125b) i osteoklastów (miRNA-155), byłby dokładnymi biomarkerami niskiego obrotu korowego. U 23 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których wykonano biopsje kości, obszary pod krzywą rozróżniania obrotu niskiego od niskiego wynosiły odpowiednio 0,866, 0,813, 0,813 i 0,723 dla miRNA-30b, 30c, 125b i 155, 0,925 dla panelu 4 cztery połączone miRNA, podczas gdy PTH i BSAP, indywidualnie i razem, nie dyskryminowały tej populacji. Opierając się na tych ustaleniach, główną hipotezą jest to, że krążące miRNA rozróżniają podtyp kości korowej ROD. W kohorcie 90 pacjentów z CKD z niskim, normalnym i wysokim obrotem (30 / grupę; cel 1) użyjemy miRNAseq do zidentyfikowania nowych miRNA, które korelują z typem ROD i określenia, czy ich połączenie z panelem wstępnym zwiększa dyskryminację. U 40 pacjentów z ROD leczonych strategiami zmiany obrotu z wysokiego na niski lub z niskiego na wysoki (n=20/grupę; cel 2) badacze określą, czy zmiany w obrotach opartych na histologii znajdują odzwierciedlenie w zmianach w zoptymalizowanym panelu i czy krążący panel miRNA odzwierciedla ekspresję miRNA tkanki kostnej. Następnie badacze określą, czy panel jest powiązany z jakością i wytrzymałością kości (Cel 3). Wyniki Studu określą, czy krążący panel może służyć jako biomarker do kierowania zarządzaniem ROD. Ta propozycja o dużym wpływie może potencjalnie spowodować zmianę paradygmatu w nieinwazyjnej diagnostyce i leczeniu ROD.