Abordagens da Medicina de Precisão para a Osteodistrofia Renal (PMaROD)

A osteodistrofia renal (ROD) é um distúrbio complexo da qualidade e força do osso cortical. O osso cortical prejudicado é devido às ações combinadas de níveis elevados de hormônio da paratireoide (PTH) e alterações nos hormônios ósseos como resultado de insuficiência renal. A ROD afeta quase todos os pacientes com doença renal crônica (DRC) e resulta em perda óssea cortical, fraturas do tipo cortical e eventos cardiovasculares. O objetivo atual do tratamento de ROD, para reduzir o alto turnover ósseo devido ao hiperparatireoidismo renal, é contra-indicado na presença de baixo turnover, mas faltam maneiras confiáveis ​​de determinar o estado de baixo turnover. As diretrizes do Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) recomendam que o tratamento seja guiado pelos biomarcadores PTH e fosfatase alcalina específica do osso (BSAP) e não tratar quando o turnover é baixo. No entanto, apesar dessas recomendações, a incidência de fratura do tipo cortical dobrou em pacientes em diálise nos últimos 25 anos, uma falha na redução da fratura devido em parte ao PTH e BSAP serem desenvolvidos para identificar o turnover no osso trabecular em vez do osso cortical. Além disso, embora o KDIGO recomende a biópsia óssea marcada com tetraciclina para definir o turnover e orientar o tratamento, a histomorfometria também se baseia na análise do osso trabecular e não do osso cortical, sendo este último o local primário de ação do PTH. Os dados preliminares publicados para esta proposta sugerem que a renovação trabecular é um substituto pobre para a renovação cortical, com apenas correlações moderadas entre os compartimentos ósseos (R2 59%). Assim, há uma necessidade não atendida de identificar biomarcadores com alta precisão diagnóstica e utilidade clínica para a identificação de baixo turnover cortical, usados ​​sem ou sem turnover trabecular, para orientar decisões de tratamento e para uso em ensaios clínicos. Nos dados publicados, os pesquisadores levantaram a hipótese de que um subconjunto definido a priori de microRNAs (miRNA) que regulam o desenvolvimento de osteoblastos (miRNA-30c, 30b, 125b) e osteoclastos (miRNA-155) seriam biomarcadores precisos de baixa renovação cortical. Em 23 pacientes com DRC com biópsias ósseas, as áreas sob a curva para discriminação de baixa e não baixa rotatividade foram 0,866, 0,813, 0,813 e 0,723 para miRNAs-30b, 30c, 125b e 155, respectivamente, 0,925 para um painel dos 4 quatro miRNAs combinados, enquanto PTH e BSAP, individualmente e em conjunto, não discriminaram nessa população. Com base nesses achados, a hipótese central é que os miRNAs circulantes discriminam o subtipo de osso cortical ROD. Em uma coorte de 90 pacientes com DRC com baixa, normal e alta rotatividade (30/grupo; Objetivo 1), usaremos miRNAseq para identificar novos miRNAs que se correlacionam com o tipo ROD e determinar se sua combinação com o painel preliminar aumenta a discriminação. Em 40 pacientes com ROD administrados com estratégias que alteram a rotatividade de alta para baixa ou baixa para alta (n = 20/grupo; objetivo 2), os investigadores determinarão se as alterações na rotatividade baseada em histologia são refletidas por alterações no painel otimizado e se o painel de miRNA circulante espelha a expressão de miRNA no tecido ósseo. Em seguida, os investigadores determinarão se o painel está relacionado à qualidade e resistência óssea (objetivo 3). Os resultados do estudo determinarão se o painel circulante pode servir como um biomarcador para orientar o gerenciamento de ROD. Esta proposta de alto impacto tem o potencial de resultar em uma mudança de paradigma no diagnóstico e tratamento não invasivo da ROD.