Präzisionsmedizinische Ansätze zur renalen Osteodystrophie (PMaROD)

Die renale Osteodystrophie (ROD) ist eine komplexe Störung der kortikalen Knochenqualität und -stärke. Beeinträchtigte kortikale Knochen sind auf die kombinierten Wirkungen erhöhter Parathormonspiegel (PTH) und Veränderungen der Knochenhormone infolge von Nierenversagen zurückzuführen. ROD betrifft fast alle Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und führt zu kortikalem Knochenverlust, kortikalen Frakturen und kardiovaskulären Ereignissen. Das derzeitige Ziel der ROD-Behandlung, den hohen Knochenumsatz aufgrund von renalem Hyperparathyreoidismus zu reduzieren, ist bei niedrigem Knochenumsatz kontraindiziert, es fehlen jedoch zuverlässige Methoden zur Bestimmung des Status des niedrigen Knochenumsatzes. Die Richtlinien zur Verbesserung globaler Ergebnisse bei Nierenerkrankungen (KDIGO) empfehlen, dass sich die Behandlung an den Biomarkern PTH und knochenspezifischer alkalischer Phosphatase (BSAP) orientiert und nicht bei niedrigem Umsatz behandelt wird. Trotz dieser Empfehlungen hat sich jedoch die Inzidenz kortikaler Frakturen bei Dialysepatienten in den letzten 25 Jahren verdoppelt, was zum Teil darauf zurückzuführen ist, dass PTH und BSAP entwickelt wurden, um den Umsatz im trabekulären statt im kortikalen Knochen zu identifizieren. Darüber hinaus empfiehlt KDIGO zwar eine mit Tetracyclin markierte Knochenbiopsie, um den Umsatz zu definieren und die Behandlung zu steuern, die Histomorphometrie basiert jedoch auch auf der Analyse des trabekulären und nicht des kortikalen Knochens, wobei letzterer der primäre Ort der PTH-Wirkung ist. Veröffentlichte vorläufige Daten für diesen Vorschlag legen nahe, dass der trabekuläre Umsatz ein schlechter Ersatz für den kortikalen Umsatz ist, mit nur mäßigen Korrelationen zwischen den Knochenkompartimenten (R2 59 %). Daher besteht ein ungedeckter Bedarf an der Identifizierung von Biomarkern mit hoher diagnostischer Genauigkeit und klinischem Nutzen zur Identifizierung eines niedrigen kortikalen Umsatzes, die ohne oder ohne trabekulären Umsatz verwendet werden können, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und in klinischen Studien eingesetzt zu werden. In veröffentlichten Daten stellten die Forscher die Hypothese auf, dass eine a priori definierte Untergruppe von microRNAs (miRNA), die die Entwicklung von Osteoblasten (miRNA-30c, 30b, 125b) und Osteoklasten (miRNA-155) regulieren, genaue Biomarker für einen niedrigen kortikalen Umsatz wären. Bei 23 CKD-Patienten mit Knochenbiopsien betrugen die Flächen unter der Kurve für die Unterscheidung zwischen niedrigem und nicht niedrigem Umsatz 0,866, 0,813, 0,813 und 0,723 für miRNAs-30b, 30c, 125b und 155 bzw. 0,925 für ein Panel der 4 vier miRNAs zusammen, während PTH und BSAP, einzeln und zusammen, in dieser Population keinen Unterschied machten. Basierend auf diesen Erkenntnissen besteht die zentrale Hypothese darin, dass zirkulierende miRNAs den kortikalen Knochensubtyp ROD unterscheiden. In einer Kohorte von 90 CKD-Patienten mit niedrigem, normalem und hohem Umsatz (30/Gruppe; Ziel 1) werden wir miRNAseq verwenden, um neue miRNAs zu identifizieren, die mit dem ROD-Typ korrelieren, und um festzustellen, ob ihre Kombination mit dem vorläufigen Panel die Diskriminierung verbessert. Bei 40 ROD-Patienten, die mit Strategien behandelt wurden, die den Umsatz von hoch zu niedrig oder von niedrig zu hoch ändern (n = 20/Gruppe; Ziel 2), werden die Forscher feststellen, ob Änderungen im histologiebasierten Umsatz durch Änderungen im optimierten Panel widergespiegelt werden und ob Das zirkulierende miRNA-Panel spiegelt die miRNA-Expression im Knochengewebe wider. Dann werden die Forscher feststellen, ob das Panel mit der Knochenqualität und -stärke zusammenhängt (Ziel 3). Die Ergebnisse des Studiums werden bestimmen, ob das zirkulierende Panel als Biomarker zur Steuerung des ROD-Managements dienen kann. Dieser wirkungsvolle Vorschlag hat das Potenzial, zu einem Paradigmenwechsel in der nicht-invasiven Diagnose und Behandlung von ROD zu führen.