Præcisionsmedicinske tilgange til renal osteodystrofi (PMaROD)

Renal osteodystrofi (ROD) er en kompleks lidelse af kortikal knoglekvalitet og styrke. Nedsat kortikal knogle er på grund af de kombinerede virkninger af forhøjede niveauer af parathyreoideahormon (PTH) og ændringer i knoglehormoner som følge af nyresvigt. ROD påvirker næsten alle patienter med kronisk nyresygdom (CKD) og resulterer i kortikalt knogletab, frakturer af kortikal type og kardiovaskulære hændelser. Det nuværende mål med ROD-behandling, at reducere høj knogleomsætning på grund af nyrehyperparathyroidisme, er kontraindiceret ved lav omsætning, men der mangler pålidelige måder til at bestemme lav omsætningsstatus. Retningslinjerne for Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) anbefaler, at behandlingen er styret af biomarkørerne PTH og knoglespecifik alkalisk fosfatase (BSAP) og ikke at behandle, når omsætningen er lav. På trods af disse anbefalinger er forekomsten af ​​frakturer af kortikal type dog fordoblet hos dialysepatienter i løbet af de sidste 25 år, en svigt i frakturreduktion på grund af til dels at PTH og BSAP er blevet udviklet til at identificere omsætning i trabekulær snarere end kortikal knogle. Selvom KDIGO anbefaler tetracyklin-mærket knoglebiopsi til at definere omsætning og vejlede behandling, er histomorfometrien også baseret på analyse af trabekulær og ikke kortikal knogle, hvor sidstnævnte er det primære sted for PTH-virkning. Publicerede foreløbige data for dette forslag tyder på, at trabekulær omsætning er et dårligt surrogat for kortikal omsætning med kun moderate korrelationer mellem knoglekompartmenter (R2 59%). Der er således et udækket behov for at identificere biomarkører med høj diagnostisk nøjagtighed og klinisk anvendelighed til identifikation af lav kortikal omsætning, brugt uden eller uden trabekulær omsætning, til at vejlede behandlingsbeslutninger og til brug i kliniske forsøg. I offentliggjorte data antog efterforskerne, at en a priori defineret undergruppe af mikroRNA'er (miRNA), der regulerer osteoblast (miRNA-30c, 30b, 125b) og osteoklast (miRNA-155) udvikling ville være nøjagtige biomarkører for lav cortical omsætning. Hos 23 CKD-patienter med knoglebiopsier var områderne under kurven for skelnen mellem lav og ikke-lav omsætning 0,866, 0,813, 0,813 og 0,723 for henholdsvis miRNA-30b, 30c, 125b og 155, et panel på 0,925 for fire miRNA'er kombineret, mens PTH og BSAP, individuelt og sammen, ikke diskriminerede i denne population. Baseret på disse resultater er den centrale hypotese, at cirkulerende miRNA'er skelner ROD-kortikal knogleundertype. I en kohorte på 90 CKD-patienter med lav, normal og høj omsætning (30/gruppe; Mål 1) vil vi bruge miRNAseq til at identificere nye miRNA'er, der korrelerer med ROD-type og bestemme, om deres kombination med det foreløbige panel øger diskrimination. Hos 40 ROD-patienter behandlet med strategier, der ændrer turnover fra høj til lav eller lav til høj (n=20/gruppe; mål 2), vil efterforskerne afgøre, om ændringer i histologi-baseret omsætning afspejles af ændringer i det optimerede panel, og hvis det cirkulerende miRNA-panel afspejler knoglevævs-miRNA-ekspression. Derefter vil efterforskerne afgøre, om panelet er relateret til knoglekvalitet og styrke (mål 3). Studiets resultater vil afgøre, om det cirkulerende panel kan tjene som en biomarkør til at vejlede ROD-forvaltningen. Dette forslag med stor effekt har potentiale til at resultere i et paradigmeskifte i den ikke-invasive diagnose og håndtering af ROD.