Precision Medicine-benaderingen van renale osteodystrofie (PMaROD)

Renale osteodystrofie (ROD) is een complexe aandoening van corticale botkwaliteit en -sterkte. Verminderd corticaal bot is te wijten aan de gecombineerde werking van verhoogde parathyroïde hormoon (PTH) -spiegels en veranderingen in bothormonen als gevolg van nierfalen. ROD treft bijna alle patiënten met chronische nierziekte (CKD) en resulteert in corticaal botverlies, corticale fracturen en cardiovasculaire gebeurtenissen. Het huidige doel van ROD-behandeling, het verminderen van hoge botomzetting als gevolg van renale hyperparathyreoïdie, is gecontra-indiceerd in de aanwezigheid van lage omzet, maar betrouwbare manieren om de status van lage omzet te bepalen ontbreken. De richtlijnen van Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) bevelen aan dat de behandeling wordt geleid door de biomarkers PTH en botspecifieke alkalische fosfatase (BSAP) en niet wordt behandeld wanneer de omzet laag is. Ondanks deze aanbevelingen is de incidentie van fracturen van het corticale type echter verdubbeld bij dialysepatiënten in de afgelopen 25 jaar, een mislukking in de vermindering van fracturen, gedeeltelijk als gevolg van de ontwikkeling van PTH en BSAP om turnover in trabeculair in plaats van corticaal bot te identificeren. Bovendien, hoewel KDIGO tetracycline-gelabelde botbiopsie aanbeveelt om de omzet te definiëren en de behandeling te begeleiden, is de histomorfometrie ook gebaseerd op analyse van trabeculair en niet corticaal bot, waarbij de laatste de primaire plaats van PTH-actie is. Gepubliceerde voorlopige gegevens voor dit voorstel suggereren dat trabeculaire turnover een slecht surrogaat is voor corticale turnover, met slechts matige correlaties tussen botcompartimenten (R2 59%). Er is dus een onvervulde behoefte om biomarkers te identificeren met een hoge diagnostische nauwkeurigheid en klinisch nut voor de identificatie van lage corticale turnover, gebruikt zonder of zonder trabeculaire turnover, om behandelbeslissingen te begeleiden en voor gebruik in klinische onderzoeken. In gepubliceerde gegevens veronderstelden de onderzoekers dat een a priori gedefinieerde subset van microRNA's (miRNA) die de ontwikkeling van osteoblast (miRNA-30c, 30b, 125b) en osteoclast (miRNA-155) reguleren, nauwkeurige biomarkers van lage corticale turnover zouden zijn. Bij 23 CKD-patiënten met botbiopten waren de gebieden onder de curve voor onderscheid tussen lage en niet-lage omzet respectievelijk 0,866, 0,813, 0,813 en 0,723 voor miRNAs-30b, 30c, 125b en 155, 0,925 voor een panel van de 4 vier miRNA's gecombineerd, terwijl PTH en BSAP, afzonderlijk en samen, geen onderscheid maakten in deze populatie. Op basis van deze bevindingen is de centrale hypothese dat circulerende miRNA's het ROD-corticale botsubtype onderscheiden. In een cohort van 90 CKD-patiënten met lage, normale en hoge omzet (30/groep; doel 1) zullen we miRNAseq gebruiken om nieuwe miRNA's te identificeren die correleren met het ROD-type en om te bepalen of hun combinatie met het voorlopige panel de discriminatie verbetert. Bij 40 ROD-patiënten die werden behandeld met strategieën die de omzet van hoog naar laag of laag naar hoog veranderen (n=20/groep; doel 2), zullen de onderzoekers bepalen of veranderingen in op histologie gebaseerde omzet worden weerspiegeld door veranderingen in het geoptimaliseerde panel en of het circulerende miRNA-paneel weerspiegelt miRNA-expressie in botweefsel. Vervolgens zullen de onderzoekers bepalen of het panel verband houdt met de botkwaliteit en -sterkte (doel 3). De resultaten van de studu zullen bepalen of het circulerende paneel kan dienen als biomarker voor het begeleiden van ROD-beheer. Dit voorstel met hoge impact heeft het potentieel om te resulteren in een paradigmaverschuiving in de niet-invasieve diagnose en het beheer van ROD.