Precisionsmedicinska metoder för renal osteodystrofi (PMaROD)

Renal osteodystrofi (ROD) är en komplex störning av kortikal benkvalitet och styrka. Nedsatt kortikalt ben beror på den kombinerade effekten av förhöjda nivåer av bisköldkörtelhormon (PTH) och förändringar i benhormoner som ett resultat av njursvikt. ROD påverkar nästan alla patienter med kronisk njursjukdom (CKD) och resulterar i kortikal benförlust, kortikala frakturer och kardiovaskulära händelser. Det nuvarande målet med ROD-behandling, att minska hög benomsättning på grund av renal hyperparatyreoidism, är kontraindicerat i närvaro av låg omsättning men pålitliga sätt att fastställa låg omsättningsstatus saknas. Riktlinjerna för Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) rekommenderar att behandlingen styrs av biomarkörerna PTH och benspecifikt alkaliskt fosfatas (BSAP) och inte att behandla när omsättningen är låg. Trots dessa rekommendationer har dock förekomsten av frakturer av kortikaltyp fördubblats hos dialyspatienter under de senaste 25 åren, ett misslyckande i frakturreduktion delvis på grund av att PTH och BSAP utvecklats för att identifiera omsättning i trabekulärt snarare än kortikalt ben. Dessutom, även om KDIGO rekommenderar tetracyklinmärkt benbiopsi för att definiera omsättning och vägleda behandling, är histomorfometrin också baserad på analys av trabekulärt och inte kortikalt ben, det senare är det primära stället för PTH-verkan. Publicerade preliminära data för detta förslag tyder på att trabekulär omsättning är ett dåligt surrogat för kortikal omsättning, med endast måttliga korrelationer mellan benkompartment (R2 59%). Det finns således ett otillfredsställt behov av att identifiera biomarkörer med hög diagnostisk noggrannhet och klinisk användbarhet för identifiering av låg kortikal omsättning, som används utan eller utan trabekulär omsättning, för att vägleda behandlingsbeslut och för användning i kliniska prövningar. I publicerade data antog forskarna att en a priori definierad delmängd av mikroRNA (miRNA) som reglerar osteoblast (miRNA-30c, 30b, 125b) och osteoklast (miRNA-155) utveckling skulle vara korrekta biomarkörer för låg kortikal omsättning. Hos 23 CKD-patienter med benbiopsier var områdena under kurvan för diskriminering av låg från icke-låg omsättning 0,866, 0,813, 0,813 och 0,723 för miRNA-30b, 30c, 125b respektive 155, 0,925 för 0,925 fyra miRNA kombinerat, medan PTH och BSAP, individuellt och tillsammans, inte diskriminerade i denna population. Baserat på dessa fynd är den centrala hypotesen att cirkulerande miRNA särskiljer ROD-kortikal bensubtyp. I en kohort av 90 CKD-patienter med låg, normal och hög omsättning (30/grupp; Mål 1) kommer vi att använda miRNAseq för att identifiera nya miRNA som korrelerar med ROD-typ och avgöra om deras kombination med den preliminära panelen förbättrar diskriminering. Hos 40 ROD-patienter som hanteras med strategier som ändrar omsättning från hög till låg eller låg till hög (n=20/grupp; Mål 2), kommer utredarna att avgöra om förändringar i histologibaserad omsättning återspeglas av förändringar i den optimerade panelen och om den cirkulerande miRNA-panelen speglar benvävnads miRNA-uttryck. Sedan kommer utredarna att avgöra om panelen är relaterad till benkvalitet och styrka (Mål 3). Studiens resultat kommer att avgöra om den cirkulerande panelen kan fungera som en biomarkör för att styra ROD-hanteringen. Detta förslag med stor effekt har potential att resultera i ett paradigmskifte i den icke-invasiva diagnosen och hanteringen av ROD.