Presisjonsmedisinske tilnærminger til renal osteodystrofi (PMaROD)

Renal osteodystrofi (ROD) er en kompleks lidelse av kortikal beinkvalitet og styrke. Nedsatt kortikalt bein skyldes de kombinerte virkningene av forhøyede nivåer av parathyroidhormon (PTH) og endringer i beinhormoner som følge av nyresvikt. ROD påvirker nesten alle pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) og resulterer i kortikalt bentap, kortikale brudd og kardiovaskulære hendelser. Det nåværende målet med ROD-behandling, å redusere høy beinomsetning på grunn av nyrehyperparatyreoidisme, er kontraindisert ved lav turnover, men pålitelige måter å bestemme lav turnover-status mangler. Retningslinjene for Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) anbefaler at behandlingen styres av biomarkørene PTH og beinspesifikk alkalisk fosfatase (BSAP) og ikke behandles når omsetningen er lav. Til tross for disse anbefalingene har imidlertid forekomsten av frakturer av kortikal type doblet seg hos dialysepasienter i løpet av de siste 25 årene, en svikt i frakturreduksjon delvis på grunn av at PTH og BSAP ble utviklet for å identifisere turnover i trabekulært snarere enn kortikalt bein. Videre, selv om KDIGO anbefaler tetracyklin-merket benbiopsi for å definere turnover og veilede behandling, er histomorfometrien også basert på analyse av trabekulært og ikke kortikalt bein, sistnevnte er det primære stedet for PTH-virkning. Publiserte foreløpige data for dette forslaget tyder på at trabekulær omsetning er et dårlig surrogat for kortikal omsetning, med bare moderate korrelasjoner mellom beinrom (R2 59 %). Det er således et udekket behov for å identifisere biomarkører med høy diagnostisk nøyaktighet og klinisk nytteverdi for identifisering av lav kortikal turnover, brukt uten eller uten trabekulær turnover, for å veilede behandlingsbeslutninger og for bruk i kliniske studier. I publiserte data antok etterforskerne at en a priori definert undergruppe av mikroRNA (miRNA) som regulerer osteoblast (miRNA-30c, 30b, 125b) og osteoklast (miRNA-155) utvikling ville være nøyaktige biomarkører for lav kortikal omsetning. Hos 23 CKD-pasienter med benbiopsier var områdene under kurven for diskriminering av lav fra ikke-lav turnover 0,866, 0,813, 0,813 og 0,723 for henholdsvis miRNA-30b, 30c, 125b og 155, et panel på 0,925 for fire miRNA-er kombinert, mens PTH og BSAP, individuelt og sammen, ikke diskriminerte i denne populasjonen. Basert på disse funnene er den sentrale hypotesen at sirkulerende miRNA-er diskriminerer ROD-kortikal beinsubtype. I en kohort på 90 CKD-pasienter med lav, normal og høy turnover (30/gruppe; Mål 1) vil vi bruke miRNAseq for å identifisere nye miRNA-er som korrelerer med ROD-type og bestemme om kombinasjonen deres med det foreløpige panelet forbedrer diskriminering. Hos 40 ROD-pasienter administrert med strategier som endrer turnover fra høy til lav eller lav til høy (n=20/gruppe; Mål 2), vil etterforskerne avgjøre om endringer i histologibasert turnover reflekteres av endringer i det optimaliserte panelet og om det sirkulerende miRNA-panelet speiler beinvevs miRNA-uttrykk. Deretter vil etterforskerne avgjøre om panelet er relatert til beinkvalitet og styrke (mål 3). Studiets resultater vil avgjøre om det sirkulerende panelet kan tjene som en biomarkør for å veilede ROD-forvaltningen. Dette forslaget med høy effekt har potensial til å resultere i et paradigmeskifte i ikke-invasiv diagnose og behandling av ROD.