Enfoques de medicina de precisión para la osteodistrofia renal (PMaROD)

La osteodistrofia renal (ROD) es un trastorno complejo de la calidad y la fuerza del hueso cortical. El deterioro del hueso cortical se debe a las acciones combinadas de niveles elevados de hormona paratiroidea (PTH) y cambios en las hormonas óseas como resultado de la insuficiencia renal. ROD afecta a casi todos los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y provoca pérdida de hueso cortical, fracturas de tipo cortical y eventos cardiovasculares. El objetivo actual del tratamiento con ROD, reducir el alto recambio óseo debido al hiperparatiroidismo renal, está contraindicado en presencia de bajo recambio, pero faltan formas fiables de determinar el estado de bajo recambio. Las guías Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) recomiendan que el tratamiento se guíe por los biomarcadores PTH y la fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP) y no tratar cuando el recambio es bajo. Sin embargo, a pesar de estas recomendaciones, la incidencia de fracturas de tipo cortical se ha duplicado en pacientes en diálisis durante los últimos 25 años, un fracaso en la reducción de fracturas debido en parte a que se están desarrollando PTH y BSAP para identificar el recambio en hueso trabecular en lugar de cortical. Además, aunque KDIGO recomienda la biopsia ósea marcada con tetraciclina para definir el recambio y guiar el tratamiento, la histomorfometría también se basa en el análisis del hueso trabecular y no cortical, siendo este último el sitio principal de acción de la PTH. Los datos preliminares publicados para esta propuesta sugieren que el recambio trabecular es un mal sustituto del recambio cortical, con solo correlaciones moderadas entre los compartimentos óseos (R2 59%). Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de identificar biomarcadores con alta precisión diagnóstica y utilidad clínica para la identificación de recambio cortical bajo, usados ​​sin o sin recambio trabecular, para guiar decisiones de tratamiento y para uso en ensayos clínicos. En los datos publicados, los investigadores plantearon la hipótesis de que un subconjunto definido a priori de microARN (miARN) que regulan el desarrollo de osteoblastos (miARN-30c, 30b, 125b) y osteoclastos (miARN-155) serían biomarcadores precisos de bajo recambio cortical. En 23 pacientes con ERC con biopsias óseas, las áreas bajo la curva para la discriminación de recambio bajo de no bajo fueron 0,866, 0,813, 0,813 y 0,723 para miRNAs-30b, 30c, 125b y 155 respectivamente, 0,925 para un panel de 4 cuatro miRNAs combinados, mientras que PTH y BSAP, individualmente y en conjunto, no discriminaron en esta población. Sobre la base de estos hallazgos, la hipótesis central es que los miARN circulantes discriminan el subtipo de hueso cortical ROD. En una cohorte de 90 pacientes con ERC con rotación baja, normal y alta (30/grupo; objetivo 1), usaremos miRNAseq para identificar nuevos miRNA que se correlacionen con el tipo de ROD y determinar si su combinación con el panel preliminar mejora la discriminación. En 40 pacientes con ROD manejados con estrategias que cambian el recambio de alto a bajo o de bajo a alto (n=20/grupo; Objetivo 2), los investigadores determinarán si los cambios en el recambio basado en histología se reflejan en cambios en el panel optimizado y si el panel de miARN circulante refleja la expresión de miARN de tejido óseo. Luego, los investigadores determinarán si el panel está relacionado con la calidad y la fuerza del hueso (Objetivo 3). Los resultados del estudio determinarán si el panel circulante puede servir como biomarcador para guiar el manejo de ROD. Esta propuesta de alto impacto tiene el potencial de resultar en un cambio de paradigma en el diagnóstico y manejo no invasivo de ROD.