Approcci di medicina di precisione all'osteodistrofia renale (PMaROD)

L'osteodistrofia renale (ROD) è un disturbo complesso della qualità e della forza dell'osso corticale. La compromissione dell'osso corticale è dovuta all'azione combinata di livelli elevati di ormone paratiroideo (PTH) e cambiamenti negli ormoni ossei come conseguenza dell'insufficienza renale. La ROD colpisce quasi tutti i pazienti con malattia renale cronica (CKD) e provoca perdita di osso corticale, fratture di tipo corticale ed eventi cardiovascolari. L'attuale obiettivo del trattamento ROD, per ridurre l'elevato turnover osseo dovuto all'iperparatiroidismo renale, è controindicato in presenza di basso turnover, ma mancano metodi affidabili per determinare lo stato di basso turnover. Le linee guida Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) raccomandano che il trattamento sia guidato dai biomarcatori PTH e fosfatasi alcalina specifica per l'osso (BSAP) e di non trattare quando il turnover è basso. Tuttavia, nonostante queste raccomandazioni, l'incidenza delle fratture di tipo corticale è raddoppiata nei pazienti in dialisi negli ultimi 25 anni, un fallimento nella riduzione delle fratture dovuto in parte al PTH e al BSAP sviluppato per identificare il turnover nell'osso trabecolare piuttosto che corticale. Inoltre, sebbene KDIGO raccomandi la biopsia ossea marcata con tetraciclina per definire il turnover e guidare il trattamento, l'istomorfometria si basa anche sull'analisi dell'osso trabecolare e non corticale, essendo quest'ultimo il sito primario dell'azione del PTH. I dati preliminari pubblicati per questa proposta suggeriscono che il turnover trabecolare è un surrogato scadente del turnover corticale, con correlazioni solo moderate tra i compartimenti ossei (R2 59%). Pertanto, esiste una necessità insoddisfatta di identificare biomarcatori con elevata accuratezza diagnostica e utilità clinica per l'identificazione di un basso turnover corticale, utilizzato senza o senza turnover trabecolare, per guidare le decisioni terapeutiche e per l'uso negli studi clinici. Nei dati pubblicati, i ricercatori hanno ipotizzato che un sottoinsieme definito a priori di microRNA (miRNA) che regola lo sviluppo degli osteoblasti (miRNA-30c, 30b, 125b) e degli osteoclasti (miRNA-155) sarebbe un accurato biomarcatore di basso turnover corticale. In 23 pazienti con CKD con biopsie ossee, le aree sotto la curva per la discriminazione del turnover basso da quello non basso erano rispettivamente 0,866, 0,813, 0,813 e 0,723 per i miRNA-30b, 30c, 125b e 155, 0,925 per un pannello dei 4 quattro miRNA combinati, mentre PTH e BSAP, individualmente e insieme, non hanno discriminato in questa popolazione. Sulla base di questi risultati, l'ipotesi centrale è che i miRNA circolanti discriminino il sottotipo di osso corticale ROD. In una coorte di 90 pazienti con CKD con turnover basso, normale e alto (30/gruppo; Obiettivo 1) utilizzeremo miRNAseq per identificare nuovi miRNA correlati al tipo ROD e determinare se la loro combinazione con il pannello preliminare migliora la discriminazione. In 40 pazienti ROD gestiti con strategie che modificano il turnover da alto a basso o da basso ad alto (n=20/gruppo; Obiettivo 2), i ricercatori determineranno se i cambiamenti nel turnover basato sull'istologia si riflettono nei cambiamenti nel pannello ottimizzato e se il pannello di miRNA circolante rispecchia l'espressione di miRNA del tessuto osseo. Quindi, gli investigatori determineranno se il pannello è correlato alla qualità e alla forza ossea (Obiettivo 3). I risultati dello studio determineranno se il pannello circolante può fungere da biomarcatore per guidare la gestione del ROD. Questa proposta ad alto impatto ha il potenziale per determinare un cambio di paradigma nella diagnosi e nella gestione non invasiva della ROD.