Une étude ouverte, à un seul bras et multicentrique de phase Ib/II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du T-Dxd en association avec le ramucirumab en 2e intention chez les patients atteints d'un adénocarcinome HER2 de la jonction gastrique basse ou gastro-œsophagienne (GEJ)

Critère d'intégration:

1. Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit et a signé le formulaire de consentement éclairé approprié (ICF) avant la réalisation de toute activité d'essai.
2. Sujets masculins et féminins éligibles âgés de ≥ 19 ans.
3. Adénocarcinome HER2 bas gastrique ou GEJ métastatique ou localement avancé prouvé histologiquement ou cytologiquement : La définition de HER2 bas est 1+ par immunohistochimie (IHC) ou 2+ par IHC et sans amplification du gène HER2 (négatif par hybridation in situ[ISH]).
4. Progression après traitement palliatif de 1ère ligne. La chimiothérapie adjuvante sera considérée comme un traitement de 1ère ligne si le cancer a récidivé dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante.
5. A une maladie mesurable ou évaluable telle que déterminée par RECIST ver 1.1.
6. Statut de performance ECOG de 0 à 1 à l'entrée de l'essai.
7. Espérance de vie ≥ 12 semaines, selon l'enquêteur.
8. A FEVG ≥ 50 % par échocardiogramme (ECHO) ou par acquisition multigate (MUGA) dans les 28 jours précédant l'inscription.

9. Fonction organique de base adéquate définie comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/mm3
   • Plaquettes ≥100 000/mm3
   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN) du site d'étude (ou ≤ 5,0 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN - Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
   • Créatinine ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (valeur mesurée ou valeur estimée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault) > 40 ml/min - Protéine urinaire ≤ 1+ sur dipsick ou analyse d'urine de routine - INR et PTT/aPTT ≤ 1,5 × ULN 10. Période de sevrage de traitement adéquate avant la randomisation/le recrutement. - Chirurgie majeure ≥ 4 semaines - Radiothérapie, y compris la radiothérapie stéréotaxique palliative au thorax ≥ 4 semaines
   • Chimiothérapie anticancéreuse [Immunothérapie (thérapie sans anticorps)] ≥ 3 semaines

11. Preuve de statut post-ménopausique ou test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé.

12. Les patientes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception très efficace à partir du moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 7 mois après la dernière dose d'IMP .

13. Les patients masculins non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec spermicide depuis le dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'IMP. 14. Les sujets féminins ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment de l'inscription et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Traitement anticancéreux dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai.
2. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement d'essai.
3. Avoir reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie antérieures.
4. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
5. Multiples tumeurs malignes primaires dans les 3 ans.
6. Participants ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le traitement, une ICC symptomatique (New York Heart Association Class II à IV), une angine de poitrine instable, des arythmies cardiaques cliniquement importantes ou un événement cardiovasculaire récent (< 6 mois), y compris un infarctus du myocarde , angine de poitrine instable et accident vasculaire cérébral.
7. Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTcF) à > 470 msec (femmes) ou > 450 msec (hommes) sur la base d'une moyenne de l'ECG de dépistage en triple exemplaire à 12 dérivations.
8. Perforation ou fistule gastro-intestinale ou tout saignement de grade 3-4 dans les 3 mois suivant la première dose du protocole thérapeutique ; ou tout événement thromboembolique artériel, saignement gastro-intestinal important ou tout événement thromboembolique veineux important dans les 3 mois précédant le traitement
9. Antécédents de PID / pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, présente une PID / pneumonie actuelle ou une suspicion de PID / pneumonie ne peut pas être exclue par imagerie lors du dépistage.
10. Critères pulmonaires : A. Maladies cliniquement significatives intercurrentes spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent. B. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire C. Pneumectomie antérieure
11. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.
12. A une toxicomanie ou toute autre condition médicale telle que des conditions cardiaques ou psychologiques cliniquement significatives qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
13. A une compression de la moelle épinière ou des métastases du système nerveux central cliniquement actives, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés.
14. Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques.
15. Immunodéficience primaire active, infection à VIH active non contrôlée connue ou infection à l'hépatite B ou C active, comme ceux présentant des signes sérologiques d'infection virale dans les 28 jours suivant le cycle 1 jour 1. 16. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. 17. Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins adénoviraux à ARNm et à réplication déficiente ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première dose de trastuzumab deruxtecan. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP. 18. A des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues au grade ≤ 1 ou à la ligne de base. 19. Allergie ou hypersensibilité connue au traitement à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

20. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.

21. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patientes qui planifient une grossesse.

22. Autrement inapproprié pour cette étude de l'avis de l'investigateur ou du sous-investigateur.

23. Cirrhose de niveau Child-Pugh B (ou pire) ou cirrhose (de tout degré) et antécédents d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite due à une cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse.

24. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ou ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique.

25. Le patient reçoit un traitement antiplaquettaire chronique, y compris le dipyridamole ou le clopidogrel, ou des agents similaires. L'utilisation d'aspirine une fois par jour (dose maximale de 325 mg/jour) est autorisée.

26. Le patient a une hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (> 160 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique pendant > 4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard.