Un estudio de fase Ib/II multicéntrico, abierto, de un solo grupo para evaluar la seguridad y la eficacia de T-Dxd en combinación con ramucirumab como segunda línea en pacientes con adenocarcinoma gástrico bajo o unión gastroesofágica (GEJ) HER2

Criterios de inclusión:

1. Es capaz y está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y ha firmado el formulario de consentimiento informado (ICF) correspondiente antes de realizar cualquier actividad del ensayo.
2. Sujetos masculinos y femeninos elegibles de ≥19 años.
3. Adenocarcinoma HER2 bajo gástrico o GEJ metastásico o localmente avanzado probado histológica o citológicamente: la definición de HER2 bajo es 1+ por inmunohistoquímica (IHC) o 2+ por IHC y sin amplificación del gen HER2 (negativo por hibridación in situ [ISH]).
4. Progresó tras tratamiento paliativo de 1ª línea. La quimioterapia adyuvante se contará como tratamiento de primera línea si el cáncer recidivó dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante.
5. Tiene una enfermedad medible o evaluable según lo determinado por RECIST ver 1.1.
6. Estado funcional ECOG de 0 -1 en la entrada de prueba.
7. Esperanza de vida ≥12 semanas a juicio del investigador.
8. Tiene LVEF ≥ 50% por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días antes de la inscripción.

9. Función básica adecuada del órgano definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3
   • Plaquetas ≥100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 × límite superior normal (LSN) del sitio de estudio (o ≤5,0 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN - Albúmina sérica ≥2,5 g/dL
   • Creatinina ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina (ya sea el valor medido o el valor estimado usando la ecuación de Cockcroft-Gault) >40 ml/min - Proteína urinaria ≤1+ en análisis de orina de rutina o por inmersión - INR y PTT/aPTT ≤1,5 ​​× LSN 10. Período de lavado de tratamiento adecuado antes de la aleatorización/inscripción. - Cirugía mayor ≥ 4 semanas - Radioterapia, incluida radioterapia estereotáctica paliativa en el tórax ≥ 4 semanas
   • Quimioterapia contra el cáncer [inmunoterapia (terapia no basada en anticuerpos)] ≥ 3 semanas

11. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada.

12. Las pacientes en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 7 meses después de la última dosis de IMP. .

13. Los pacientes masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida desde la selección hasta 4 meses después de la dosis final de IMP. 14. Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la inscripción y durante el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento contra el cáncer dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
2. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba.
3. Haber recibido más de 2 líneas previas de quimioterapia.
4. Neuropatía periférica de grado ≥ 2.
5. Múltiples neoplasias primarias dentro de los 3 años.
6. Participantes con antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento, ICC sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association), angina de pecho inestable, arritmias cardíacas clínicamente importantes o un evento cardiovascular reciente (< 6 meses), incluido infarto de miocardio , angina de pecho inestable y accidente cerebrovascular.
7. Prolongación del intervalo QT corregido (QTcF) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según un promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección.
8. Perforación o fístula gastrointestinal o cualquier sangrado de Grado 3-4 dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo; o cualquier evento tromboembólico arterial, sangrado gastrointestinal significativo o cualquier tromboembolismo venoso significativo dentro de los 3 meses anteriores al tratamiento
9. Historial de ILD/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene ILD/neumonitis actual, o donde la sospecha de ILD/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en el examen de detección.
10. Criterios pulmonares: A. Enfermedades clínicamente significativas intercurrentes específicas de los pulmones que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente. B. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio C. Neumonectomía previa
11. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa.
12. Tiene abuso de sustancias o cualquier otra afección médica, como afecciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas que, en opinión del investigador, pueden interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
13. Tiene compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.
14. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa.
15. Inmunodeficiencia primaria activa, infección por VIH activa no controlada conocida o infección por hepatitis B o C activa, como aquellos con evidencia serológica de infección viral dentro de los 28 días del Día 1 del Ciclo 1. 16. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (HCV) son elegibles solo si La reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. 17. Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales de replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de trastuzumab deruxtecan. Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de IMP. 18. Tiene toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) aún no resueltas a Grado ≤ 1 o al valor inicial. 19 Alergia conocida o hipersensibilidad al tratamiento del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

20. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.

21. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, o pacientes que planean quedar embarazadas.

22. De lo contrario, inapropiado para este estudio en opinión del investigador o subinvestigador.

23. Cirrosis a un nivel de Child-Pugh B (o peor) o cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.

24. Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del protocolo.

25 El paciente está recibiendo terapia antiplaquetaria crónica, incluyendo dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día).

26 El paciente tiene hipertensión no controlada o mal controlada (>160 mmHg sistólica o > 100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.