Een open-label, eenarmige, multicenter fase Ib/II-studie om de veiligheid en werkzaamheid van T-Dxd in combinatie met ramucirumab als tweedelijnsbehandeling te evalueren bij patiënten met HER2 lage maag- of gastro-oesofageale overgang (GEJ) adenocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en het juiste geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te hebben ondertekend voorafgaand aan de uitvoering van eventuele onderzoeksactiviteiten.
2. In aanmerking komende mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van ≥19 jaar.
3. Histologisch of cytologisch bewezen gemetastaseerd of lokaal gevorderd HER2 laag maag- of GEJ-adenocarcinoom: De definitie van HER2 laag is 1+ door immunohistochemie (IHC) of 2+ door IHC en zonder HER2-genamplificatie (negatief door in situ hybridisatie [ISH]).
4. Vooruitgang na 1e lijns palliatieve behandeling. Adjuvante chemotherapie wordt geteld als eerstelijnsbehandeling als de kanker binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante chemotherapie is teruggekeerd.
5. Heeft meetbare of evalueerbare ziekte zoals bepaald door RECIST versie 1.1.
6. ECOG-prestatiestatus van 0 -1 bij aanvang van de proef.
7. Levensverwachting ≥12 weken zoals beoordeeld door de onderzoeker.
8. Heeft LVEF ≥ 50% door ofwel echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA) scan binnen 28 dagen vóór inschrijving.

9. Adequate basislijn orgaanfunctie gedefinieerd als:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/mm3
   • Bloedplaatjes ≥100.000/mm3
   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3,0 × bovengrens van normaal (ULN) van de onderzoekslocatie (of ≤5,0 × ULN bij patiënten met levermetastasen)
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN - Serumalbumine ≥2,5 g/dl
   • Creatinine ≤1,5 ​​× ULN of creatinineklaring (gemeten waarde of geschatte waarde met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking) >40 ml/min - Urine-eiwit ≤1+ bij dipsick of routine urineonderzoek - INR en PTT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN 10. Adequate wash-outperiode voor behandeling vóór randomisatie/inschrijving. - Grote operatie ≥ 4 weken - Bestralingstherapie inclusief palliatieve stereotactische bestraling van de borstkas ≥ 4 weken
   • Chemotherapie tegen kanker [immunotherapie (therapie zonder antilichamen)] ≥ 3 weken

11. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner.

12. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 7 maanden na de laatste dosis IMP .

13. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 4 maanden na de laatste dosis IMP. 14. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of ophalen voor eigen gebruik vanaf het moment van inschrijving en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling tegen kanker binnen 14 dagen voor aanvang van de proefbehandeling.
2. Grote operatie binnen 28 dagen voor aanvang van de proefbehandeling.
3. Meer dan 2 eerdere lijnen chemotherapie hebben gekregen.
4. Graad ≥ 2 perifere neuropathie.
5. Meerdere primaire maligniteiten binnen 3 jaar.
6. Deelnemers met een medische voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de behandeling, symptomatische CHF (New York Heart Association Class II tot IV), onstabiele angina pectoris, klinisch belangrijke hartritmestoornissen of een recente (< 6 maanden) cardiovasculaire gebeurtenis, waaronder een myocardinfarct , onstabiele angina pectoris en beroerte.
7. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTcF) tot > 470 msec (vrouwen) of > 450 msec (mannetjes) op basis van een gemiddelde van het drievoudige screenings-ECG met 12 afleidingen.
8. Gastro-intestinale perforatie of fistel of elke graad 3-4 bloeding binnen 3 maanden na de eerste dosis protocoltherapie; of een arteriële trombo-embolische gebeurtenis, significante gastro-intestinale bloeding of een significante veneuze trombo-embolie binnen 3 maanden vóór de behandeling
9. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, huidige ILD/pneumonitis heeft, of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening.
10. Longcriteria: A. Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening. B. Auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsaandoeningen. C. Eerdere pneumonectomie
11. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis.
12. Drugsmisbruik of andere medische aandoeningen heeft, zoals klinisch significante cardiale of psychologische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinisch onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinisch onderzoek kunnen belemmeren.
13. Heeft compressie van het ruggenmerg of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of waarvoor behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te houden.
14. Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn.
15. Actieve primaire immunodeficiëntie, bekende ongecontroleerde actieve hiv-infectie of actieve hepatitis B- of C-infectie, zoals patiënten met serologisch bewijs van virale infectie binnen 28 dagen na cyclus 1 dag 1. 16. Patiënten positief voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie is negatief voor HCV-RNA. 17. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin (mRNA- en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis trastuzumab deruxtecan. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis IMP geen levend vaccin krijgen. 18. Heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤ 1 of baseline. 19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor de onderzoeksbehandeling of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

20. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.

21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of patiënten die van plan zijn zwanger te worden.

22. Anders ongepast voor dit onderzoek naar de mening van de onderzoeker of subonderzoeker.

23. Cirrose op een niveau van Child-Pugh B (of erger) of cirrose (elke graad) en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch relevante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch relevante ascites wordt gedefinieerd als ascites door cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn.

24. Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.

25. De patiënt krijgt een chronische bloedplaatjesaggregatieremmer, waaronder dipyridamol of clopidogrel of soortgelijke middelen. Eenmaal daags aspirinegebruik (maximale dosis 325 mg/dag) is toegestaan.

26. De patiënt heeft ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (> 160 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch gedurende > 4 weken) ondanks standaard medische behandeling.