Uno studio in aperto, a braccio singolo, multicentrico di fase Ib/II per valutare la sicurezza e l'efficacia di T-Dxd in combinazione con Ramucirumab come seconda linea in pazienti con adenocarcinoma HER2 della giunzione gastrica bassa o gastroesofagea (GEJ)

Criterio di inclusione:

1. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e ha firmato l'appropriato modulo di consenso informato weitten (ICF) prima dell'esecuzione di qualsiasi attività di prova.
2. Soggetti maschi e femmine idonei di età ≥19 anni.
3. Adenocarcinoma gastrico basso o GEJ istologicamente o citologicamente provato metastatico o localmente avanzato: la definizione di HER2 basso è 1+ mediante immunoistochimica (IHC) o 2+ mediante IHC e senza amplificazione del gene HER2 (negativo mediante ibridazione in situ [ISH]).
4. Progressione dopo trattamento palliativo di prima linea. La chemioterapia adiuvante verrà conteggiata come trattamento di prima linea se il tumore si è ripresentato entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante.
5. Ha una malattia misurabile o valutabile come determinato da RECIST ver 1.1.
6. Performance status ECOG di 0 -1 all'inizio dello studio.
7. Aspettativa di vita ≥12 settimane secondo il giudizio dello sperimentatore.
8. - Ha LVEF ≥ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

9. Adeguata funzione d'organo al basale definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/mm3
   • Piastrine ≥100.000/mm3
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3,0 × limite superiore della norma (ULN) del sito dello studio (o ≤5,0 × ULN nei pazienti con metastasi epatiche)
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN - Albumina sierica ≥2,5 g/dL
   • Creatinina ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina (valore misurato o valore stimato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) >40 ml/min - Proteine ​​urinarie ≤1+ su dipsick o analisi delle urine di routine - INR e PTT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN 10. Adeguato periodo di interruzione del trattamento prima della randomizzazione/arruolamento. - Chirurgia maggiore ≥ 4 settimane - Radioterapia inclusa radioterapia palliativa stereotassica al torace ≥ 4 settimane
   • Chemioterapia antitumorale [immunoterapia (terapia non basata su anticorpi)] ≥ 3 settimane

11. Evidenza di stato post-menopausa o test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato.

12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 7 mesi dopo l'ultima dose di IMP .

13. I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo con spermicida dallo screening fino a 4 mesi dopo la dose finale di IMP. 14. I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dell'arruolamento e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio

Criteri di esclusione:

1. Trattamento antitumorale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
2. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
3. Hanno ricevuto più di 2 linee precedenti di chemioterapia.
4. Neuropatia periferica di grado ≥ 2.
5. Neoplasie primarie multiple entro 3 anni.
6. - Partecipanti con una storia medica di infarto del miocardio entro 6 mesi prima del trattamento, CHF sintomatico (Classe da II a IV della New York Heart Association), angina pectoris instabile, aritmie cardiache clinicamente importanti o un evento cardiovascolare recente (<6 mesi), incluso infarto del miocardio , angina pectoris instabile e ictus.
7. Prolungamento dell'intervallo QT (QTcF) corretto a > 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi) sulla base di una media dell'ECG triplicato di screening a 12 derivazioni.
8. Perforazione o fistola gastrointestinale o qualsiasi sanguinamento di grado 3-4 entro 3 mesi dalla prima dose della terapia del protocollo; o qualsiasi evento tromboembolico arterioso, sanguinamento gastrointestinale significativo o qualsiasi tromboembolia venosa significativa entro 3 mesi prima del trattamento
9. Anamnesi di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o dove il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.
10. Criteri polmonari: A. Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante. B. Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria C. Precedente pneumonectomia
11. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa.
12. Ha abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative che possono, a parere dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
13. Ha compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati.
14. Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antimicotici.
15. Immunodeficienza primaria attiva, infezione da HIV attiva non controllata nota o infezione da epatite B o C attiva, come quelli con evidenza sierologica di infezione virale entro 28 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1. 16. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'HCV RNA. 17. Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini adenovirali con deficit di replicazione e mRNA non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima dose di trastuzumab deruxtecan. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP. 18. Ha tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al Grado ≤ 1 o al basale. 19. Allergia o ipersensibilità nota al trattamento in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

20. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.

21. Pazienti donne in gravidanza o allattamento o pazienti che stanno pianificando una gravidanza.

22. Altrimenti inappropriato per questo studio secondo l'opinione del ricercatore o del sub-ricercatore.

23. Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e anamnesi di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.

24. Ferite, ulcere o fratture ossee gravi o che non guariscono nei 28 giorni precedenti la prima dose della terapia del protocollo.

25. Il paziente sta ricevendo una terapia antipiastrinica cronica, inclusi dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die).

26. Il paziente presenta ipertensione non controllata o scarsamente controllata (>160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per >4 settimane) nonostante la gestione medica standard.