Um estudo aberto, de braço único e multicêntrico de fase Ib/II para avaliar a segurança e a eficácia de T-Dxd em combinação com ramucirumab como segunda linha em pacientes com adenocarcinoma de junção gástrica ou gastroesofágica (GEJ) HER2

Critério de inclusão:

1. Capaz e disposto a dar consentimento informado por escrito e assinou o formulário de consentimento informado apropriado (TCLE) antes da realização de qualquer atividade de estudo.
2. Indivíduos do sexo masculino e feminino elegíveis com idade ≥19 anos.
3. Adenocarcinoma gástrico ou GEJ metastático ou localmente avançado comprovado histologicamente ou citologicamente: A definição de HER2 baixo é 1+ por imuno-histoquímica (IHC) ou 2+ por IHC e sem amplificação do gene HER2 (negativo por hibridação in situ [ISH]).
4. Progrediu após tratamento paliativo de 1ª linha. A quimioterapia adjuvante será contada como tratamento de 1ª linha se o câncer recorrer dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante.
5. Tem doença mensurável ou avaliável conforme determinado pelo RECIST ver 1.1.
6. Status de desempenho ECOG de 0 -1 na entrada do teste.
7. Expectativa de vida ≥12 semanas conforme julgado pelo Investigador.
8. Tem LVEF ≥ 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 28 dias antes da inscrição.

9. Função de órgão basal adequada definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mm3
   • Plaquetas ≥100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3,0 × limite superior do normal (LSN) do local do estudo (ou ≤5,0 × LSN em pacientes com metástases hepáticas)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN - Albumina sérica ≥2,5 g/dL
   • Creatinina ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina (valor medido ou valor estimado usando a equação de Cockcroft-Gault) >40ml/min Período adequado de eliminação do tratamento antes da randomização/inscrição. - Cirurgia de grande porte ≥ 4 semanas - Radioterapia incluindo radioterapia estereotáxica paliativa no tórax ≥ 4 semanas
   • Quimioterapia anti-câncer [imunoterapia (terapia não baseada em anticorpos)] ≥ 3 semanas

11. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez sérico negativo para mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado.

12. Pacientes do sexo feminino em idade fértil que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 7 meses após a última dose de IMP .

13. Pacientes do sexo masculino não esterilizados e sexualmente ativos com parceira em idade fértil devem usar preservativo com espermicida desde a triagem até 4 meses após a última dose de IMP. 14. As participantes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da inscrição e durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

1. Tratamento anticâncer dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental.
2. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do início do tratamento experimental.
3. Ter recebido mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia.
4. Neuropatia periférica de grau ≥ 2.
5. Múltiplas neoplasias primárias em 3 anos.
6. Participantes com histórico médico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do tratamento, ICC sintomática (classe II a IV da New York Heart Association), angina pectoris instável, arritmias cardíacas clinicamente importantes ou evento cardiovascular recente (< 6 meses), incluindo infarto do miocárdio , angina pectoris instável e acidente vascular cerebral.
7. Prolongamento do intervalo QT (QTcF) corrigido para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do ECG triplicado de 12 derivações.
8. Perfuração gastrointestinal ou fístula ou qualquer sangramento de Grau 3-4 dentro de 3 meses após a primeira dose da terapia de protocolo; ou qualquer evento tromboembólico arterial, sangramento gastrointestinal significativo ou qualquer tromboembolismo venoso significativo dentro de 3 meses antes do tratamento
9. Histórico de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem.
10. Critérios pulmonares: A. Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente. B. Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória C. Pneumonectomia prévia
11. Tem metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa.
12. Tem abuso de substâncias ou qualquer outra condição médica, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas que possam, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
13. Tem compressão da medula espinhal ou metástases do sistema nervoso central clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados.
14. Infecção descontrolada que requer antibióticos IV, antivirais ou antifúngicos.
15. Imunodeficiência primária ativa, infecção ativa descontrolada conhecida por HIV ou infecção ativa por hepatite B ou C, como aqueles com evidência sorológica de infecção viral dentro de 28 dias do ciclo 1 dia 1. 16. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase é negativa para o RNA do HCV. 17. Recebimento de vacina viva atenuada (mRNA e vacinas adenovirais deficientes na replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose de trastuzumabe deruxtecano. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose de IMP. 18. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para Grau ≤ 1 ou linha de base. 19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao tratamento do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.

20. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.

21. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, ou pacientes que planejam engravidar.

22. De outra forma inapropriado para este estudo na opinião do investigador ou sub-investigador.

23. Cirrose em nível de Child-Pugh B (ou pior) ou cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese.

24. Ferida grave ou não cicatrizada, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo.

25. O paciente está recebendo terapia antiplaquetária crônica, incluindo dipiridamol ou clopidogrel, ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido.

26. O paciente tem hipertensão não controlada ou mal controlada (>160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por >4 semanas), apesar do tratamento médico padrão.