Otevřená, jednoramenná, multicentrická studie fáze Ib/II k hodnocení bezpečnosti a účinnosti T-Dxd v kombinaci s ramucirumabem jako 2. linie u pacientů s HER2 nízkým adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ)

Kritéria pro zařazení:

1. Je schopen a ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas a podepsal příslušný formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli zkušebních aktivit.
2. Způsobilí muži a ženy ve věku ≥19 let.
3. Histologicky nebo cytologicky prokázaný metastazující nebo lokálně pokročilý HER2 nízký žaludek nebo GEJ adenokarcinom: Definice HER2 low je 1+ podle imunohistochemie (IHC) nebo 2+ podle IHC a bez amplifikace genu HER2 (negativní při hybridizaci in situ[ISH]).
4. Progrese po paliativní léčbě 1. linie. Adjuvantní chemoterapie bude počítána jako léčba 1. linie, pokud se rakovina recidivuje do 6 měsíců od dokončení adjuvantní chemoterapie.
5. Má měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění, jak je stanoveno v RECIST ver 1.1.
6. Stav výkonu ECOG 0 -1 při vstupu do zkušebního provozu.
7. Očekávaná délka života ≥12 týdnů podle posouzení zkoušejícího.
8. Má LVEF ≥ 50 % buď podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) během 28 dnů před zařazením.

9. Přiměřená základní funkce orgánů definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1500/mm3
   • Krevní destičky ≥100 000/mm3
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × horní hranice normálu (ULN) místa studie (nebo ≤ 5,0 × ULN u pacientů s jaterními metastázami)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN – Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (buď naměřená hodnota, nebo odhadovaná hodnota pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) > 40 ml/min – Protein v moči ≤ 1+ při dipsi nebo rutinní analýze moči – INR a PTT/aPTT ≤ 1,5 × ULN 10. Přiměřená doba vymytí léčby před randomizací/zařazením. - Velký chirurgický zákrok ≥ 4 týdny - Radiační terapie včetně paliativní stereotaktické radiační terapie hrudníku ≥ ​​4 týdny
   • Protinádorová chemoterapie [Imunoterapie (terapie bez protilátek)] ≥ 3 týdny

11. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v séru u žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem.

12. Pacientky ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od doby screeningu používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 7 měsíců po poslední dávce IMP. .

13. Nesterilizovaní pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 4 měsíců po poslední dávce IMP používat kondom se spermicidem. 14. Ženské subjekty nesmí darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka od okamžiku zařazení do studie a během období léčby studiem a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání léku ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Protinádorová léčba do 14 dnů před zahájením zkušební léčby.
2. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zahájením zkušební léčby.
3. Absolvoval(a) více než 2 předchozí řady chemoterapie.
4. Periferní neuropatie stupně ≥ 2.
5. Mnohočetné primární malignity během 3 let.
6. Účastníci s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců před léčbou, symptomatickým CHF (třída II až IV New York Heart Association), nestabilní anginou pectoris, klinicky významnými srdečními arytmiemi nebo nedávnou (< 6 měsíců) kardiovaskulární příhodou, včetně infarktu myokardu nestabilní angina pectoris a mrtvice.
7. Korigované prodloužení QT intervalu (QTcF) na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového triplikátu 12svodového EKG.
8. Gastrointestinální perforace nebo píštěl nebo jakékoli krvácení stupně 3-4 během 3 měsíců od první dávky protokolární terapie; nebo jakákoli arteriální tromboembolická příhoda, významné gastrointestinální krvácení nebo jakýkoli významný žilní tromboembolismus během 3 měsíců před léčbou
9. Anamnéza (neinfekční) ILD/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu, nebo kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
10. Plicní kritéria: A. Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení, jakékoli základní plicní poruchy. B. Jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy C. Předchozí pneumonektomie
11. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu.
12. Má zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
13. Má kompresi míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému, definované jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících příznaků.
14. Nekontrolovaná infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
15. Aktivní primární imunodeficience, známá nekontrolovaná aktivní infekce HIV nebo aktivní infekce hepatitidou B nebo C, jako jsou pacienti se sérologickým důkazem virové infekce do 28 dnů od cyklu 1 Den 1. 16. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze tehdy, pokud polymerázová řetězová reakce je negativní pro HCV RNA. 17. Příjem živé oslabené vakcíny (mRNA a replikačně deficitní adenovirové vakcíny se nepovažují za oslabené živé vakcíny) během 30 dnů před první dávkou trastuzumab deruxtekanu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce IMP. 18. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu. 19. Známá alergie nebo přecitlivělost na studovanou léčbu nebo kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

20. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.

21. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky, které plánují otěhotnět.

22. Jinak nevhodné pro tuto studii podle názoru zkoušejícího nebo vedlejšího zkoušejícího.

23. Cirhóza na úrovni Child-Pugh B (nebo horší) nebo cirhóza (jakéhokoli stupně) a anamnéza jaterní encefalopatie nebo klinicky významného ascitu v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu.

24. Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie.

25. Pacient dostává chronickou protidestičkovou léčbu včetně dipyridamolu nebo klopidogrelu nebo podobných látek. Je povoleno užívání aspirinu jednou denně (maximální dávka 325 mg/den).

26. Pacient má nekontrolovanou nebo nedostatečně kontrolovanou hypertenzi (>160 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu >4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči.