En öppen etikett, enarmad, multicenter fas Ib/II-studie för att utvärdera säkerheten och effekten av T-Dxd i kombination med Ramucirumab som en 2:a linjen hos patienter med HER2 lågt gastriskt eller gastroesofagealt adenokarcinom (GEJ)

Inklusionskriterier:

1. Kan och är villig att ge skriftligt informerat samtycke och har undertecknat lämpligt informerat samtyckesformulär (ICF) innan några försöksaktiviteter utförs.
2. Berättigade manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern ≥19 år.
3. Histologiskt eller cytologiskt bevisat metastaserande eller lokalt avancerat HER2 lågt gastriskt eller GEJ adenokarcinom: Definitionen av HER2 lågt är 1+ genom immunhistokemi (IHC) eller 2+ av IHC och utan HER2-genamplifiering (negativ genom in situ hybridisering[ISH]).
4. Framsteg efter 1:a linjens palliativ behandling. Adjuvant kemoterapi kommer att räknas som förstahandsbehandling om cancern har återkommit inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi.
5. Har en mätbar eller evaluerbar sjukdom som fastställts av RECIST ver 1.1.
6. ECOG-prestandastatus på 0 -1 vid provstart.
7. Förväntad livslängd ≥12 veckor enligt bedömningen av utredaren.
8. Har LVEF ≥ 50 % genom antingen ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning inom 28 dagar före inskrivning.

9. Adekvat baslinjeorganfunktion definierad som:

   • Absolut antal neutrofiler ≥1500/mm3
   • Blodplättar ≥100 000/mm3
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤3,0 × övre normalgräns (ULN) för studieplatsen (eller ≤5,0 × ULN hos patienter med levermetastaser)
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN - Serumalbumin ≥2,5 g/dL
   • Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance (antingen uppmätt värde eller uppskattat värde med Cockcroft-Gaults ekvation) >40ml/min - Urinprotein ≤1+ vid dipsick eller rutinmässig urinanalys - INR och PTT/aPTT ≤1,5 ​​× ULN. Adekvat behandlingsuttvättningsperiod före randomisering/inskrivning. - Större operation ≥ 4 veckor - Strålbehandling inklusive palliativ stereotaktisk strålbehandling mot bröstet ≥ 4 veckor
   • Anti-cancer kemoterapi [Immunterapi (icke-antikroppsbaserad behandling)] ≥ 3 veckor

11. Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner.

12. Kvinnliga fertila patienter som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för screening och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 7 månader efter den sista dosen av IMP .

13. Icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda kondom med spermiedödande medel från screening till 4 månader efter den sista dosen av IMP. 14. Kvinnliga försökspersoner får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för inskrivningen och under hela studiebehandlingsperioden och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet

Exklusions kriterier:

1. Anticancerbehandling inom 14 dagar före start av försöksbehandling.
2. Större operation inom 28 dagar före start av provbehandling.
3. Har fått mer än 2 tidigare rader av kemoterapi.
4. Grad ≥ 2 perifer neuropati.
5. Flera primära maligniteter inom 3 år.
6. Deltagare med en medicinsk historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före behandling, symtomatisk CHF (New York Heart Association Class II till IV), instabil angina pectoris, kliniskt viktiga hjärtarytmier eller en nyligen (< 6 månader) kardiovaskulär händelse, inklusive hjärtinfarkt , instabil angina pectoris och stroke.
7. Korrigerad QT-intervall (QTcF)-förlängning till > 470 msek (honor) eller >450 msek (män) baserat på ett medelvärde av screeningens triplikat 12-avlednings-EKG.
8. Gastrointestinal perforation eller fistel eller någon grad 3-4-blödning inom 3 månader efter den första dosen av protokollbehandling; eller någon arteriell tromboembolisk händelse, betydande gastrointestinal blödning eller någon signifikant venös tromboembolism inom 3 månader före behandling
9. Anamnes med (icke-infektiös) ILD/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildundersökning vid screening.
10. Lungkriterier: A. Lungspecifika interkurrenta kliniskt signifikanta sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom. B. Alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska sjukdomar C. Tidigare pneumonektomi
11. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit.
12. Har missbruk eller andra medicinska tillstånd såsom kliniskt signifikanta hjärt- eller psykologiska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
13. Har ryggmärgskompression eller kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet, definierade som obehandlade och symtomatiska, eller som kräver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva medel för att kontrollera associerade symtom.
14. Okontrollerad infektion som kräver IV-antibiotika, antivirala medel eller svampdödande medel.
15. Aktiv primär immunbrist, känd okontrollerad aktiv HIV-infektion eller aktiv hepatit B- eller C-infektion, såsom de med serologiska tecken på virusinfektion inom 28 dagar efter cykel 1 dag 1. 16. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktion är negativ för HCV-RNA. 17. Mottagande av levande, försvagat vaccin (mRNA och replikationsbristade adenovirala vacciner betraktas inte som försvagade levande vacciner) inom 30 dagar före den första dosen av trastuzumab deruxtecan. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin under studien och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IMP. 18. Har olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som toxiciteter (andra än alopeci) som ännu inte lösts till grad ≤ 1 eller baslinje. 19. Känd allergi eller överkänslighet mot studiebehandling eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

20. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.

21. Gravida eller ammande kvinnliga patienter, eller patienter som planerar att bli gravida.

22. I övrigt olämpligt för denna studie enligt utredarens eller underutredarens uppfattning.

23. Cirros på en nivå av Child-Pugh B (eller värre) eller cirros (vilken grad som helst) och en historia av hepatisk encefalopati eller kliniskt betydelsefull ascites till följd av cirros. Kliniskt meningsfull ascites definieras som ascites från cirros som kräver diuretika eller paracentes.

24. Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före första dosen av protokollbehandling.

25. Patienten får kronisk trombocythämmande behandling, inklusive dipyridamol eller klopidogrel, eller liknande medel. Användning av aspirin en gång dagligen (maximal dos 325 mg/dag) är tillåten.

26. Patienten har okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni (>160 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk i >4 veckor) trots vanlig medicinsk behandling.