Otwarte, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie fazy Ib/II mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności T-Dxd w skojarzeniu z ramucyrumabem jako drugiego rzutu u pacjentów z gruczolakorakiem o niskim poziomie HER2 żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i podpisał odpowiedni formularz świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek czynności próbnych.
2. Kwalifikujący się mężczyźni i kobiety w wieku ≥19 lat.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak żołądka z przerzutami lub miejscowo zaawansowany gruczolakorak żołądka HER2 low lub GEJ: Definicja niskiego HER2 wynosi 1+ metodą immunohistochemiczną (IHC) lub 2+ metodą IHC i bez amplifikacji genu HER2 (ujemny w wyniku hybrydyzacji in situ [ISH]).
4. Postęp po I linii leczenia paliatywnego. Chemioterapia adjuwantowa będzie liczona jako leczenie pierwszego rzutu, jeśli rak nawróci w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adjuwantowej.
5. Ma mierzalną lub możliwą do oceny chorobę, zgodnie z RECIST wersja 1.1.
6. Stan sprawności ECOG 0 -1 przy wejściu do badania.
7. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni według oceny badacza.
8. Ma LVEF ≥ 50% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA) w ciągu 28 dni przed włączeniem.

9. Odpowiednia wyjściowa funkcja narządów zdefiniowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/mm3
   • Płytki krwi ≥100 000/mm3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3,0 × górna granica normy (GGN) miejsca badania (lub ≤5,0 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN - Albumina surowicy ≥2,5 g/dl
   • Kreatynina ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny (wartość zmierzona lub oszacowana przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta) >40 ml/min - Białko w moczu ≤1+ w badaniu dipsick lub rutynowym badaniu moczu - INR i PTT/aPTT ≤1,5 ​​× GGN 10. Odpowiedni okres eliminacji leczenia przed randomizacją/włączeniem. - Duży zabieg chirurgiczny ≥ 4 tygodnie - Radioterapia, w tym paliatywna stereotaktyczna radioterapia klatki piersiowej ≥ 4 tygodnie
   • Chemioterapia przeciwnowotworowa [immunoterapia (terapia bez przeciwciał)] ≥ 3 tygodnie

11. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z surowicy kobiet w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem.

12. Pacjentki w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od momentu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki IMP .

13. Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym od badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatniej dawce IMP. 14. Osobnikom płci żeńskiej nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od momentu włączenia do badania i przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
2. Duża operacja w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
3. Otrzymali więcej niż 2 wcześniejsze linie chemioterapii.
4. Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2.
5. Wiele pierwotnych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat.
6. Uczestnicy z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem, objawową CHF (klasa II do IV według New York Heart Association), niestabilną dusznicą bolesną, klinicznie istotnymi zaburzeniami rytmu serca lub niedawno przebytym (< 6 miesięcy) zdarzeniem sercowo-naczyniowym, w tym zawałem mięśnia sercowego , niestabilna dusznica bolesna i udar mózgu.
7. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej z trzech powtórzeń badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG.
8. Perforacja lub przetoka żołądkowo-jelitowa lub jakiekolwiek krwawienie stopnia 3-4 w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki protokołu leczenia; lub jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, znaczne krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiekolwiek istotne żylne zaburzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
9. Historia (niezakaźnej) ILD/zapalenia płuc, które wymagało sterydów, obecne ILD/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
10. Kryteria dotyczące płuc: A. Współistniejące, istotne klinicznie choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płucne. B. Jakiekolwiek choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne. C. Przebyta pneumonektomia
11. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
12. Ma nadużywanie substancji psychoaktywnych lub jakiekolwiek inne schorzenia, takie jak istotne klinicznie choroby serca lub choroby psychiczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
13. Ma ucisk na rdzeń kręgowy lub klinicznie czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, określone jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów.
14. Niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
15. Czynny pierwotny niedobór odporności, znana niekontrolowana aktywna infekcja wirusem HIV lub aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, taka jak osoby z serologicznymi potwierdzonymi infekcjami wirusowymi w ciągu 28 dni od dnia 1. cyklu 1. reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna dla HCV RNA. 17. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (mRNA i szczepionki adenowirusowe z niedoborem replikacji nie są uważane za żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki trastuzumabu derukstekanu. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i do 30 dni po ostatniej dawce IMP. 18. Ma nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie zostały jeszcze rozwiązane do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego. 19. Znana alergia lub nadwrażliwość na badany lek lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

20. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.

21. Pacjentki w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę.

22. Zdaniem badacza lub badacza pomocniczego w inny sposób nieodpowiednie dla tego badania.

23. Marskość wątroby na poziomie Child-Pugh B (lub gorszym) lub marskość wątroby (dowolnego stopnia) oraz encefalopatia wątrobowa w wywiadzie lub klinicznie znaczące wodobrzusze wynikające z marskości wątroby. Klinicznie znaczące wodobrzusze definiuje się jako wodobrzusze spowodowane marskością wątroby wymagające zastosowania leków moczopędnych lub paracentezy.

24. Poważna lub niegojąca się rana, owrzodzenie lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem.

25. Pacjent otrzymuje przewlekłą terapię przeciwpłytkową, w tym dipirydamol lub klopidogrel lub podobne leki. Dozwolone jest przyjmowanie aspiryny raz dziennie (maksymalna dawka 325 mg/dobę).

26. Pacjent ma niekontrolowane lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (>160 mmHg skurczowe lub >100 mmHg rozkurczowe przez >4 tygodnie) pomimo standardowego postępowania medycznego.