Eine offene, einarmige, multizentrische Phase-Ib/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von T-Dxd in Kombination mit Ramucirumab als Zweitlinientherapie bei Patienten mit HER2-Adenokarzinom mit niedrigem Magen- oder gastroösophagealen Übergang (GEJ).

Einschlusskriterien:

1. Kann und willens sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, und hat vor der Durchführung von Studienaktivitäten das entsprechende umfassende Einverständnisformular (ICF) unterzeichnet.
2. Teilnahmeberechtigt sind männliche und weibliche Probanden im Alter von ≥ 19 Jahren.
3. Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes HER2-niedriges Magen- oder GEJ-Adenokarzinom: Die Definition von HER2-niedrig ist 1+ durch Immunhistochemie (IHC) oder 2+ durch IHC und ohne HER2-Genamplifikation (negativ durch In-situ-Hybridisierung[ISH]).
4. Fortschritte nach palliativer Erstlinienbehandlung. Eine adjuvante Chemotherapie wird als Erstlinienbehandlung gezählt, wenn der Krebs innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie erneut aufgetreten ist.
5. Hat eine messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1.
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 -1 bei Studieneintritt.
7. Lebenserwartung ≥12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes.
8. Hat innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung einen LVEF ≥ 50 % entweder durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.

9. Angemessene Grundfunktion der Organe, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mm3
   • Blutplättchen ≥100.000/mm3
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × obere Normgrenze (ULN) des Studienzentrums (oder ≤ 5,0 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× ULN – Serumalbumin ≥2,5 g/dl
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (entweder gemessener Wert oder geschätzter Wert mithilfe der Cockcroft-Gault-Gleichung) > 40 ml/min – Urinprotein ≤ 1+ bei Tauchkrankheit oder routinemäßiger Urinanalyse – INR und PTT/aPTT ≤ 1,5 × ULN 10. Angemessene Auswaschphase der Behandlung vor der Randomisierung/Einschreibung. - Größere Operation ≥ 4 Wochen - Strahlentherapie einschließlich palliativer stereotaktischer Strahlentherapie der Brust ≥ 4 Wochen
   • Chemotherapie gegen Krebs [Immuntherapie (nicht auf Antikörper basierende Therapie)] ≥ 3 Wochen

11. Nachweis des postmenopausalen Status oder negativer Serumschwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind.

12. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich damit einverstanden erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen noch 7 Monate nach der letzten IMP-Dosis anzuwenden .

13. Nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 4 Monate nach der letzten IMP-Dosis ein Kondom mit Spermizid verwenden. 14. Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt der Einschreibung und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen

Ausschlusskriterien:

1. Krebsbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Probebehandlung.
2. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Probebehandlung.
3. Sie haben zuvor mehr als zwei Chemotherapielinien erhalten.
4. Periphere Neuropathie Grad ≥ 2.
5. Mehrere primäre maligne Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren.
6. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung, symptomatischer CHF (New York Heart Association Klasse II bis IV), instabiler Angina pectoris, klinisch bedeutsamen Herzrhythmusstörungen oder einem kürzlichen (< 6 Monate) kardiovaskulären Ereignis, einschließlich Myokardinfarkt , instabile Angina pectoris und Schlaganfall.
7. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF) auf > 470 ms (Frauen) bzw. > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen Screening-EKGs mit 12 Ableitungen.
8. Magen-Darm-Perforation oder -Fistel oder Blutung 3. bis 4. Grades innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis der Protokolltherapie; oder ein arterielles thromboembolisches Ereignis, eine erhebliche Magen-Darm-Blutung oder eine erhebliche venöse Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung
9. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) ILD/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder bei der der Verdacht auf ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
10. Lungenkriterien: A. Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen. B. Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder Entzündungserkrankungen. C. Vorherige Pneumonektomie
11. Hat aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt.
12. Hat Drogenmissbrauch oder andere Erkrankungen wie klinisch bedeutsame Herz- oder psychische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
13. Hat eine Rückenmarkskompression oder klinisch aktive Metastasen im Zentralnervensystem, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erfordern.
14. Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
15. Aktiver primärer Immundefekt, bekannte unkontrollierte aktive HIV-Infektion oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion, wie z. B. solche mit serologischem Nachweis einer Virusinfektion innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1. 16. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-(HCV)-Antikörper reagieren, sind nur berechtigt, wenn Die Polymerasekettenreaktion ist negativ für HCV-RNA. 17. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis Trastuzumab-Deruxtecan. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten. 18. Hat ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. 19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

20. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.

21. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen.

22. Ansonsten nach Ansicht des Prüfarztes oder Unterprüfers für diese Studie ungeeignet.

23. Zirrhose auf einem Niveau von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder Zirrhose (jeglichen Grads) und eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.

24. Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwüre oder Knochenbrüche innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie.

25. Der Patient erhält eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Medikamente. Die einmal tägliche Einnahme von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt.

26. Der Patient hat trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung eine unkontrollierte oder schlecht kontrollierte Hypertonie (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen).