Brentuximab Vedotin et Pembrolizumab adaptés à la TEP en association avec la doxorubicine et la dacarbazine dans le lymphome de Hodgkin classique

Critère d'intégration:

1. Sujets HL naïfs de traitement avec Ann Arbor stade III, IV ou stade II avec une maladie volumineuse (> 10 cm).
2. LHc confirmé histologiquement selon la classification actuelle de l'Organisation mondiale de la santé (sclérose nodulaire, cellularité mixte, riche en lymphocytes, appauvri en lymphocytes, LH classique ou non spécifié). un. Les sujets qui s'inscrivent doivent soumettre un bloc tumoral pour analyse. La disponibilité des tissus doit être confirmée avant l'inscription.
3. Maladie mesurable bidimensionnelle documentée par TEP/TDM ou imagerie TDM. Doit avoir au moins une lésion> 15 mm (1,5 cm) dans le diamètre le plus long sur l'imagerie en coupe, mesurable dans 2 dimensions perpendiculaires sur CT (ou IRM), et FDG avide par PET.
4. 18 ans ou plus.
5. Un statut de performance zéro ou un de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Les sujets en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) dans les 7 jours précédant la première dose de brentuximab vedotin. Les sujets avec des résultats faussement positifs et une vérification documentée que le sujet n'est pas enceinte sont éligibles à la participation. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui sont ménopausés > 1 an ou qui ont subi une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie.
7. S'ils sont sexuellement actifs d'une manière qui pourrait entraîner une grossesse, les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception efficaces pendant l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets qui peuvent avoir des enfants et qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception efficaces pendant l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets qui peuvent engendrer des enfants doivent également être disposés à s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période.
8. Le sujet ou son représentant légalement acceptable doit fournir un consentement éclairé écrit. La capacité cognitive sera évaluée conformément à la politique CLN0547.

9. Les données de laboratoire de base suivantes :

   • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/μL sauf en cas d'atteinte médullaire connue du LH
   • numération plaquettaire ≥75 000/μL
   • bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 x LSN pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert
   • débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé ≥30 mL/min/1,73 m2 en utilisant l'équation de l'étude Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) selon le cas
   • alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤3 x LSN ou ≤5 x LSN s'il existe une atteinte hépatique documentée du LH
   • hémoglobine ≥8 g/dL

Critère d'exclusion:

1. LH nodulaire à prédominance lymphocytaire.
2. Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du médicament à l'étude ou tout signe de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée. Les exceptions sont les tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (p. Cancer de l'utérus de stade I. Les sujets atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome, d'un cancer localisé de la prostate ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
3. Chimiothérapie immunosuppressive antérieure, radiothérapie thérapeutique ou toute immunothérapie (par exemple, remplacement d'immunoglobuline, autres traitements par anticorps monoclonaux) dans les 4 semaines suivant la première dose de médicament à l'étude, à moins que la maladie sous-jacente n'ait progressé pendant le traitement.
4. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
5. Maladie cérébrale/méningée active liée à la malignité sous-jacente, y compris signes ou symptômes de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou antécédents de LEMP. Les sujets ayant des antécédents de maladie cérébrale / méningée liée à la malignité sous-jacente sont autorisés si une maladie antérieure du SNC a été traitée.
6. Toute infection virale, bactérienne ou fongique active de grade 3 ou supérieur (selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables [NCI CTCAE] Version 4.03) dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude. La prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée.
7. Traitement actuel avec d'autres agents antinéoplasiques systémiques ou expérimentaux.
8. Radiothérapie de consolidation programmée.
9. Pneumopathie interstitielle active symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
10. Maladie pulmonaire de grade 3 ou plus non liée à une tumeur maligne sous-jacente.
11. Pneumonie interstitielle idiopathique ou capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (ajustée en fonction de l'hémoglobine) < 50 % prévue.
12. Antécédents documentés d'événement vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire), angor instable, infarctus du myocarde ou symptômes cardiaques conformes à la classe III-IV de la New York Heart Association dans les 6 mois précédant leur première dose de brentuximab vedotin. Voir l'annexe E
13. Sujets atteints d'insuffisance hépatique de classe Child-Pugh B ou C.
14. Autre affection médicale sous-jacente grave qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité du sujet à recevoir ou à tolérer le traitement et le suivi prévus.
15. Maladie neurologique symptomatique compromettant les activités normales de la vie quotidienne ou nécessitant des médicaments. Voir l'annexe G
16. Neuropathie sensorielle ou motrice périphérique de grade 2 ou plus au départ.
17. Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % ou maladie cardiaque symptomatique (y compris dysfonction ventriculaire symptomatique, maladie coronarienne symptomatique et arythmies symptomatiques), ou traitement antérieur avec des doses cumulatives complètes de doxorubicine ou d'autres anthracyclines.
18. Sujets atteints de maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) aiguë ou chronique ou recevant un traitement immunosuppresseur comme traitement ou agent prophylactique contre la GvHD.
19. Traitement antérieur par brentuximab vedotin.
20. Antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
21. Connu pour être positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
22. Les sujets qui sont enceintes ou qui allaitent.
23. Hypersensibilité connue à tout excipient contenu dans la formulation médicamenteuse du brentuximab vedotin, à tout composant de la MA, au pembrolizumab, à la doxorubicine, à la dacarbazine, au filgrastim ou au pegfilgrastim.
24. Traitement avec des préparations botaniques (par exemple, des suppléments à base de plantes, des médicaments traditionnels chinois) destinés à traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant le traitement.
25. Sujets ayant reçu un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant le traitement.
26. - Sujets atteints d'une maladie auto-immune active ou de toute autre affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes dans les 7 jours (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 30 jours suivant le début du traitement. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. un. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
27. Sujets ayant reçu une greffe d'organe ou une allogreffe de cellules souches.