Brentuximab vedotin a pembrolizumab adaptovaný na PET v kombinaci s doxorubicinem a dakarbazinem u klasického Hodgkinova lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty HL dosud neléčené s Ann Arbor stadiem III, IV nebo stadiem II s objemným onemocněním (>10 cm).
2. Histologicky potvrzená cHL podle aktuální klasifikace Světové zdravotnické organizace (nodulární skleróza, smíšená buněčnost, bohatá na lymfocyty, lymfocyty depletovaná, klasická HL nebo jinak nespecifikovaná). A. Subjekty, které se zapisují, musí předložit blok nádoru k analýze. Před zápisem musí být potvrzena dostupnost tkáně.
3. Dvourozměrné měřitelné onemocnění, jak je dokumentováno zobrazením PET/CT nebo CT. Musí mít alespoň jednu lézi >15 mm (1,5 cm) v nejdelším průměru na zobrazení příčného řezu, měřitelnou ve 2 kolmých rozměrech na CT (nebo MRI) a FDG avid pomocí PET.
4. Věk 18 let nebo starší.
5. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) je nula nebo jedna.
6. Subjekty ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru nebo moči během 7 dnů před první dávkou brentuximab vedotinu. Subjekty s falešně pozitivními výsledky a zdokumentovaným ověřením, že subjekt není těhotný, jsou způsobilé k účasti. Subjekty, které nemohou otěhotnět, jsou ty, které jsou po menopauze > 1 rok nebo které prodělaly bilaterální ooforektomii nebo hysterektomii.
7. Pokud jsou sexuálně aktivní způsobem, který by mohl vést k těhotenství, musí subjekty ve fertilním věku souhlasit s používáním 2 účinných metod antikoncepce během studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Subjekty, které mohou zplodit děti a mají partnery ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním 2 účinných metod antikoncepce během studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Subjekty, které mohou zplodit děti, musí být během této doby také ochotny zdržet se darování spermatu.
8. Subjekt nebo jeho právně přijatelný zástupce musí poskytnout písemný informovaný souhlas. Kognitivní schopnosti budou posuzovány podle zásady CLN0547.

9. Následující základní laboratorní údaje:

   • absolutní počet neutrofilů ≥1500/μl, pokud není známo HL postižení dřeně
   • počet krevních destiček ≥75 000/μl
   • sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 3 x ULN u subjektů s Gilbertovou chorobou
   • odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 za použití rovnice studie Modifikace stravy při onemocnění ledvin (MDRD), pokud je to vhodné
   • alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 x ULN nebo ≤5 x ULN, pokud je dokumentováno jaterní postižení HL
   • hemoglobin ≥8 g/dl

Kritéria vyloučení:

1. Nodulární lymfocyt převládající HL.
2. Anamnéza jiné malignity během 3 let před první dávkou studovaného léku nebo jakýkoli důkaz reziduálního onemocnění z dříve diagnostikované malignity. Výjimkou jsou malignity se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5leté OS ≥90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ, popř. Rakovina dělohy stadia I. Subjekty s nemelanomovým karcinomem kůže, lokalizovaným karcinomem prostaty nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeny, pokud podstoupili kompletní resekci.
3. Předchozí imunosupresivní chemoterapie, terapeutické ozařování nebo jakákoli imunoterapie (např. substituce imunoglobulinů, terapie jinými monoklonálními protilátkami) během 4 týdnů po první dávce studovaného léku, pokud základní onemocnění po léčbě nepokročilo.
4. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
5. Aktivní cerebrální/meningeální onemocnění související se základním maligním onemocněním, včetně známek nebo příznaků progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) nebo PML v anamnéze. Subjekty s anamnézou cerebrálního/meningeálního onemocnění souvisejícího se základním zhoubným nádorem jsou povoleny, pokud již bylo dříve léčeno onemocnění CNS.
6. Jakákoli aktivní virová, bakteriální nebo plísňová infekce stupně 3 nebo vyšší (podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky Národního institutu pro rakovinu [NCI CTCAE] verze 4.03) během 1 týdne před první dávkou studovaného léku. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.
7. Současná léčba jinými systémovými antineoplastickými nebo zkoumanými látkami.
8. Plánovaná konsolidační radioterapie.
9. Aktivní intersticiální plicní onemocnění, které je symptomatické nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem.
10. Plicní onemocnění 3. nebo vyššího stupně nesouvisející se základním maligním onemocněním.
11. Idiopatická intersticiální pneumonie nebo difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (upravená na hemoglobin) <50 % předpovězeno.
12. Zdokumentovaná anamnéza cerebrální vaskulární příhody (mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo srdečních příznaků odpovídajících třídě III-IV podle New York Heart Association během 6 měsíců před jejich první dávkou brentuximab vedotinu. Viz příloha E
13. Jedinci s Child-Pugh třídou B nebo C jaterním poškozením.
14. Jiný závažný základní zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího narušil schopnost subjektu přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu a sledování.
15. Symptomatické neurologické onemocnění ohrožující běžné aktivity každodenního života nebo vyžadující léky. Viz příloha G
16. Periferní senzorická nebo motorická neuropatie 2. nebo vyššího stupně na počátku.
17. Ejekční frakce levé komory < 45 % nebo symptomatické srdeční onemocnění (včetně symptomatické ventrikulární dysfunkce, symptomatického onemocnění koronárních tepen a symptomatických arytmií) nebo předchozí léčba kompletními kumulativními dávkami doxorubicinu nebo jiných antracyklinů.
18. Subjekty s akutní nebo chronickou chorobou štěpu proti hostiteli (GvHD) nebo dostávají imunosupresivní terapii jako léčbu nebo profylaxi proti GvHD.
19. Předchozí léčba brentuximab vedotinem.
20. Známá anamnéza infekce hepatitidy B (definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známé aktivní virové hepatitidy C (definovaná jako HCV RNA [kvalitativní]).
21. Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
22. Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící.
23. Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v lékové formě brentuximab vedotinu, jakékoli složky AD, pembrolizumabu, doxorubicinu, dakarbazinu, filgrastimu nebo pegfilgrastimu.
24. Léčba rostlinnými přípravky (např. bylinnými doplňky, tradiční čínskou medicínou) určenými k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před léčbou.
25. Subjekty, které dostaly živou nebo oslabenou vakcínu během 30 dnů před léčbou.
26. Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním nebo jakýmkoli jiným stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy do 7 dnů (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 30 dnů od zahájení léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky >10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. A. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
27. Subjekty, které dostaly transplantaci orgánu nebo alogenní transplantaci kmenových buněk.