ПЭТ-адаптированные брентуксимаб ведотин и пембролизумаб в комбинации с доксорубицином и дакарбазином при классической лимфоме Ходжкина

Критерии включения:

1. Пациенты с ЛХ, не получавшие лечения, с стадиями III, IV или II по Анн-Арбору с объемным заболеванием (> 10 см).
2. Гистологически подтвержденная ХЛ в соответствии с действующей классификацией Всемирной организации здравоохранения (узловой склероз, смешанная клеточность, богатая лимфоцитами, обедненная лимфоцитами, классическая ЛХ или не указанная иначе). а. Субъекты регистрации должны представить блок опухоли для анализа. Наличие ткани должно быть подтверждено до регистрации.
3. Двумерное измеримое заболевание, подтвержденное ПЭТ/КТ или КТ. Должно быть по крайней мере одно поражение > 15 мм (1,5 см) в наибольшем диаметре на изображениях поперечного сечения, измеряемое в двух перпендикулярных измерениях на КТ (или МРТ) и активное присутствие ФДГ на ПЭТ.
4. Возраст 18 лет и старше.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) равен нулю или единице.
6. Субъекты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке или моче в течение 7 дней до первой дозы брентуксимаба ведотина. Субъекты с ложноположительными результатами и документально подтвержденным отсутствием беременности имеют право на участие. Субъектами, не способными к деторождению, являются пациенты в постменопаузе >1 года или перенесшие двустороннюю овариэктомию или гистерэктомию.
7. В случае сексуальной активности, которая может привести к беременности, субъекты детородного возраста должны дать согласие на использование 2 эффективных методов контрацепции во время исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъекты, которые могут стать отцами и иметь партнеров детородного возраста, должны согласиться использовать 2 эффективных метода контрацепции во время исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты, которые могут быть отцами детей, также должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.
8. Субъект или законный представитель субъекта должен предоставить письменное информированное согласие. Когнитивные способности будут оцениваться в соответствии с политикой CLN0547.

9. Следующие исходные лабораторные данные:

   • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл, если не известно поражение костного мозга HL
   • количество тромбоцитов ≥75 000/мкл
   • билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ULN) или ≤3 x ULN для субъектов с болезнью Жильбера
   • расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2 с использованием уравнения исследования «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD), если применимо.
   • аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 х ВГН или ≤5 х ВГН, если документально подтверждено поражение печени ЛХ
   • гемоглобин ≥8 г/дл

Критерий исключения:

1. HL с преобладанием узловых лимфоцитов.
2. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата или любых признаков остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования. Исключениями являются злокачественные новообразования с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя ОВ ≥90%), такие как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или Рак матки I стадии. Субъекты с немеланомным раком кожи, локализованным раком предстательной железы или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
3. Предшествующая иммуносупрессивная химиотерапия, терапевтическое облучение или любая иммунотерапия (например, заместительная иммуноглобулиновая терапия, терапия другими моноклональными антителами) в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемого препарата, если основное заболевание не прогрессировало на фоне лечения.
4. Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4 или любыми другими антителами или лекарствами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
5. Активное церебральное/менингеальное заболевание, связанное с основным злокачественным новообразованием, включая признаки или симптомы прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) или ПМЛ в анамнезе. Субъекты с историей церебральных / менингеальных заболеваний, связанных с основным злокачественным новообразованием, допускаются, если предшествующее заболевание ЦНС лечилось.
6. Любая активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция степени 3 или выше (согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений [NCI CTCAE], версия 4.03) Национального института рака в течение 1 недели до приема первой дозы исследуемого препарата. Разрешена рутинная антимикробная профилактика.
7. Текущая терапия другими системными противоопухолевыми или исследуемыми агентами.
8. Плановая консолидирующая лучевая терапия.
9. Активное интерстициальное заболевание легких, которое носит симптоматический характер или может помешать выявлению или лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами.
10. Заболевание легких 3 степени или выше, не связанное с основным злокачественным новообразованием.
11. Идиопатическая интерстициальная пневмония или диффузионная способность легких по монооксиду углерода (с поправкой на гемоглобин) <50% от должного.
12. Задокументированный анамнез церебральных сосудистых событий (инсульт или транзиторная ишемическая атака), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или сердечные симптомы, соответствующие классу III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, в течение 6 месяцев до первой дозы брентуксимаба ведотина. См. Приложение Д
13. Субъекты с печеночной недостаточностью класса B или C по Чайлд-Пью.
14. Другое серьезное сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, ухудшит способность субъекта получать или переносить запланированное лечение и последующее наблюдение.
15. Симптоматическое неврологическое заболевание, нарушающее нормальную повседневную деятельность или требующее приема лекарств. См. Приложение G.
16. Периферическая сенсорная или моторная невропатия 2 степени или выше на исходном уровне.
17. Фракция выброса левого желудочка <45% или симптоматическое заболевание сердца (включая симптоматическую дисфункцию желудочков, симптоматическое заболевание коронарной артерии и симптоматические аритмии), или предшествующее лечение полными кумулятивными дозами доксорубицина или других антрациклинов.
18. Субъекты с острой или хронической болезнью «трансплантат против хозяина» (БТПХ) или получающие иммуносупрессивную терапию в качестве средства для лечения или профилактики БТПХ.
19. Предшествующее лечение брентуксимабом ведотином.
20. Известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.
21. Известно, что он положителен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
22. Субъекты, которые беременны или кормят грудью.
23. Известная гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме брентуксимаба ведотина, любому компоненту АД, пембролизумабу, доксорубицину, дакарбазину, филграстиму или пегфилграстиму.
24. Лечение растительными препаратами (например, растительными добавками, традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для лечения изучаемого заболевания, в течение 2 недель до лечения.
25. Субъекты, получившие живую или аттенуированную вакцину в течение 30 дней до начала лечения.
26. Субъекты с активным аутоиммунным заболеванием или любым другим состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами в течение 7 дней (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 30 дней после начала лечения. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замещения надпочечников > 10 мг в день в эквиваленте преднизолона. а. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
27. Субъекты, перенесшие трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию стволовых клеток.