PET adaptált brentuximab vedotin és pembrolizumab doxorubicinnel és dacarbazinnal kombinálva klasszikus Hodgkin limfómában

Bevételi kritériumok:

1. Kezelésben nem részesült, HL-ben szenvedő alanyok Ann Arbor III., IV. vagy II. stádiumú, terjedelmes betegségben (>10 cm).
2. Szövettanilag igazolt cHL az Egészségügyi Világszervezet jelenlegi osztályozása szerint (noduláris szklerózis, vegyes sejtes, limfocitában gazdag, limfocitahiányos, klasszikus HL vagy másképpen nem meghatározott). a. A beiratkozó alanyoknak tumorblokkot kell benyújtaniuk elemzésre. A szövetek rendelkezésre állását a beiratkozás előtt meg kell erősíteni.
3. Kétdimenziós mérhető betegség, amelyet PET/CT vagy CT képalkotás dokumentál. Legalább egy léziónak >15 mm-nél (1,5 cm-nél) kell lennie a leghosszabb átmérőben a keresztmetszeti képalkotáson, amely CT-n (vagy MRI-n) két merőleges méretben mérhető, és FDG avid PET-tel.
4. 18 éves vagy idősebb.
5. Egy Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye nulla vagy egy.
6. A fogamzóképes korú egyéneknek negatív béta humán koriongonadotropin (β-hCG) terhességi teszteredménynek kell lennie a szérumban vagy a vizeletben a brentuximab-vedotin első adagját megelőző 7 napon belül. Azok az alanyok, akik hamis pozitív eredménnyel és dokumentáltan igazolták, hogy az alany nem terhes, jogosultak a részvételre. Nem fogamzóképes alanyok azok, akik 1 évnél idősebb posztmenopauzában élnek, vagy kétoldali petefészek- vagy méheltávolításon estek át.
7. Ha olyan szexuális aktivitást folytatnak, amely terhességet okozhat, a fogamzóképes korú alanyoknak bele kell állapodniuk két hatékony fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig. Azoknak az alanyoknak, akik nemzhetnek, és akiknek fogamzóképes korú partnereik vannak, bele kell állapodniuk, hogy két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig. Azoknak az alanyoknak, akik gyermeket szülhetnek, szintén hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a spermaadástól ebben az időszakban.
8. Az alanynak vagy az alany jogilag elfogadható képviselőjének írásos beleegyezését kell adnia. A kognitív képességet a CLN0547 irányelv szerint értékelik.

9. A következő laboratóriumi alapadatok:

   • abszolút neutrofilszám ≥1500/μL, kivéve, ha ismert a HL-velő érintettség
   • vérlemezkeszám ≥75 000/μL
   • a szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy ≤3-szorosa a normálérték felső határának Gilbert-kórban szenvedő betegeknél
   • becsült glomeruláris filtrációs sebesség (GFR) ≥30 ml/perc/1,73 m2-re a Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) vizsgálati egyenlet felhasználásával
   • alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 3 x ULN vagy ≤ 5 x ULN, ha dokumentált a HL májérintettsége
   • hemoglobin ≥8 g/dl

Kizárási kritériumok:

1. Noduláris limfocita domináns HL.
2. Más rosszindulatú daganat a kórelőzményében a vizsgált gyógyszer első adagja előtti 3 éven belül, vagy bármely, korábban diagnosztizált rosszindulatú daganatból származó maradék betegségre utaló jel. Kivételt képeznek a rosszindulatú daganatok, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS ≥90%), mint például a megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma, ill. stádiumú méhrák. A nem melanoma bőrrákban, lokalizált prosztatarákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő alanyok nem zárhatók ki, ha teljes reszekción estek át.
3. Korábbi immunszuppresszív kemoterápia, terápiás sugárkezelés vagy bármilyen immunterápia (pl. immunglobulinpótlás, egyéb monoklonális antitest-terápia) az első vizsgálati gyógyszeradagot követő 4 héten belül, kivéve, ha az alapbetegség a kezelés során előrehaladt.
4. Előzetes kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 vagy anti-CTLA-4 antitesttel, vagy bármely más antitesttel vagy gyógyszerrel, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg.
5. A mögöttes rosszindulatú daganathoz kapcsolódó aktív agyi/meningeális betegség, beleértve a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) jeleit vagy tüneteit, vagy a kórtörténetben előforduló PML. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében agyi/agyhártya-betegségben szenvedtek a mögöttes rosszindulatú daganat miatt, megengedettek, ha korábban kezelték a központi idegrendszeri betegséget.
6. Bármilyen aktív 3. fokozatú vagy magasabb fokozatú (a Nemzeti Rákkutató Intézet mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai [NCI CTCAE] 4.03-as verziója szerint) vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzés a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 1 héten belül. A rutin antimikrobiális profilaxis megengedett.
7. Jelenlegi terápia más szisztémás daganatellenes vagy vizsgálati szerekkel.
8. Tervezett konszolidatív sugárterápia.
9. Aktív intersticiális tüdőbetegség, amely tünetekkel jár, vagy zavarhatja a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését.
10. 3. vagy magasabb fokozatú tüdőbetegség, amely nincs összefüggésben a mögöttes rosszindulatú daganatokkal.
11. Idiopátiás intersticiális tüdőgyulladás vagy a tüdő szén-monoxid-diffundáló képessége (hemoglobinhoz igazítva) <50% előre jelzett.
12. Agyi vaszkuláris esemény (stroke vagy tranziens ischaemiás roham), instabil angina, szívinfarktus vagy a New York Heart Association III-IV. osztályának megfelelő kardiális tünetek dokumentált anamnézisében a brentuximab vedotin első adagját megelőző 6 hónapon belül. Lásd az E. függeléket
13. Child-Pugh B vagy C osztályú májkárosodásban szenvedő alanyok.
14. Egyéb súlyos alapbetegség, amely a vizsgáló véleménye szerint rontaná az alany azon képességét, hogy a tervezett kezelést és nyomon követést megkapja vagy tolerálja.
15. Tünetekkel járó neurológiai betegség, amely veszélyezteti a mindennapi élet szokásos tevékenységeit vagy gyógyszeres kezelést igényel. Lásd a G. függeléket
16. 2. vagy magasabb fokozatú perifériás szenzoros vagy motoros neuropátia a kiinduláskor.
17. A bal kamra ejekciós frakciója <45% vagy tünetekkel járó szívbetegség (beleértve a tünetekkel járó kamrai diszfunkciót, a tünetekkel járó koszorúér-betegséget és a tünetekkel járó aritmiákat), vagy korábbi kezelés teljes kumulatív doxorubicin vagy más antraciklinek adagjával.
18. Akut vagy krónikus graft-versus-host-betegségben (GvHD) szenvedő alanyok, vagy immunszuppresszív terápiát kapnak a GvHD kezelésére vagy megelőzésére.
19. Korábbi brentuximab-vedotin kezelés.
20. Ismert hepatitis B (a definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (a HCV RNS [minőségi] kimutatása) fertőzés.
21. Ismert, hogy pozitív a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
22. Terhes vagy szoptató alanyok.
23. Ismert túlérzékenység a brentuximab-vedotin gyógyszerkészítmény bármely segédanyagával, az AD bármely összetevőjével, pembrolizumabbal, doxorubicinnel, dakarbazinnal, filgrasztimmal vagy pegfilgrasztimmal szemben.
24. A vizsgált betegség kezelésére szolgáló botanikai készítményekkel (pl. gyógynövény-kiegészítőkkel, hagyományos kínai gyógyszerekkel) végzett kezelés a kezelést megelőző 2 héten belül.
25. Azok az alanyok, akik a kezelést megelőző 30 napon belül élő vagy legyengített vakcinát kaptak.
26. Aktív autoimmun betegségben szenvedő alanyok vagy bármely más olyan állapot, amelynél a kezelés megkezdését követő 30 napon belül szisztémás kortikoszteroiddal (>10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelésre van szükség 7 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid dózisok. a. I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő pajzsmirigy alulműködésben, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedők, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok jelentkezhetnek.
27. Szervátültetésen vagy allogén őssejt-transzplantáción átesett alanyok.