Brentuximab vedotin y pembrolizumab adaptados a PET en combinación con doxorrubicina y dacarbazina en el linfoma de Hodgkin clásico

Criterios de inclusión:

1. Sujetos de LH sin tratamiento previo con estadio III, IV o estadio II de Ann Arbor con enfermedad voluminosa (>10 cm).
2. LHc confirmado histológicamente según la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud (esclerosis nodular, celularidad mixta, rico en linfocitos, empobrecido en linfocitos, LH clásico o no especificado). a. Los sujetos que se inscriban deben enviar un bloque tumoral para su análisis. La disponibilidad de tejido debe confirmarse antes de la inscripción.
3. Enfermedad medible bidimensional documentada por imágenes PET/CT o CT. Debe tener al menos una lesión >15 mm (1,5 cm) en el diámetro más largo en imágenes transversales, medible en 2 dimensiones perpendiculares en CT (o MRI) y FDG ávido por PET.
4. 18 años de edad o más.
5. Un estado funcional cero o uno del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
6. Los sujetos en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero u orina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de brentuximab vedotin. Los sujetos con resultados falsos positivos y verificación documentada de que el sujeto no está embarazada son elegibles para participar. Los sujetos sin potencial fértil son aquellos que son posmenopáusicas > 1 año o que se han sometido a una ooforectomía o histerectomía bilateral.
7. Si son sexualmente activas de una manera que podría resultar en un embarazo, los sujetos en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos que pueden engendrar hijos y tener parejas en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos que pueden engendrar hijos también deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.
8. El sujeto o el representante legalmente aceptable del sujeto debe proporcionar su consentimiento informado por escrito. La capacidad cognitiva se evaluará de acuerdo con la política CLN0547.

9. Los siguientes datos de laboratorio de referencia:

   • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μL a menos que se sepa que hay compromiso de la médula HL
   • recuento de plaquetas ≥75 000/μl
   • bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN) o ≤3 x ULN para sujetos con enfermedad de Gilbert
   • tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥30 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) según corresponda
   • alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x ULN o ≤5 x ULN si hay compromiso hepático documentado de HL
   • hemoglobina ≥8 g/dL

Criterio de exclusión:

1. LH de predominio linfocitario nodular.
2. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada. Las excepciones son las neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., SG a los 5 años ≥90 %), como el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, el carcinoma de piel no melanoma, el cáncer de próstata localizado, el carcinoma ductal in situ o Cáncer de útero en estadio I. Los sujetos con cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
3. Quimioterapia inmunosupresora previa, radiación terapéutica o cualquier inmunoterapia (p. ej., reemplazo de inmunoglobulina, otras terapias con anticuerpos monoclonales) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, a menos que la enfermedad subyacente haya progresado durante el tratamiento.
4. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
5. Enfermedad cerebral/meníngea activa relacionada con la neoplasia maligna subyacente, incluidos signos o síntomas de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) o antecedentes de LMP. Los sujetos con antecedentes de enfermedad cerebral/meníngea relacionada con la neoplasia maligna subyacente están permitidos si se ha tratado previamente una enfermedad del SNC.
6. Cualquier infección vírica, bacteriana o fúngica activa de Grado 3 o superior (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [NCI CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.03) dentro de la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
7. Terapia actual con otros agentes antineoplásicos sistémicos o en investigación.
8. Radioterapia de consolidación planificada.
9. Enfermedad pulmonar intersticial activa que es sintomática o puede interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
10. Enfermedad pulmonar de grado 3 o superior no relacionada con una neoplasia maligna subyacente.
11. Neumonía intersticial idiopática o capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono (ajustado para la hemoglobina) <50% del valor previsto.
12. Historial documentado de un evento vascular cerebral (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio), angina inestable, infarto de miocardio o síntomas cardíacos consistentes con la clase III-IV de la New York Heart Association dentro de los 6 meses anteriores a su primera dosis de brentuximab vedotin. Ver Apéndice E
13. Sujetos con insuficiencia hepática Child-Pugh clase B o C.
14. Otra afección médica subyacente grave que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del sujeto para recibir o tolerar el tratamiento y el seguimiento planificados.
15. Enfermedad neurológica sintomática que comprometa las actividades normales de la vida diaria o que requiera medicamentos. Ver Apéndice G
16. Neuropatía sensorial o motora periférica de grado 2 o superior al inicio del estudio.
17. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 % o enfermedad cardíaca sintomática (que incluye disfunción ventricular sintomática, enfermedad arterial coronaria sintomática y arritmias sintomáticas), o tratamiento previo con dosis completas acumuladas de doxorrubicina u otras antraciclinas.
18. Sujetos con enfermedad de injerto contra huésped (GvHD) aguda o crónica o que reciben terapia inmunosupresora como tratamiento o agente profiláctico contra GvHD.
19. Tratamiento previo con brentuximab vedotin.
20. Antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida del virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).
21. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
22. Sujetos que están embarazadas o amamantando.
23. Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco de brentuximab vedotin, cualquier componente de AD, pembrolizumab, doxorrubicina, dacarbazina, filgrastim o pegfilgrastim.
24. Tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos de hierbas, medicamentos tradicionales chinos) destinados a tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.
25. Sujetos que hayan recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días previos al tratamiento.
26. Sujetos con una enfermedad autoinmune activa o cualquier otra afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides dentro de los 7 días (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios equivalentes a prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. a. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
27. Sujetos que recibieron trasplante de órganos o trasplante alogénico de células madre.