Essai clinique avancé d'immunothérapie combinée contre le cancer des cellules rénales (ARCITECT)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir un ECOG PS ≤ 2 dans les 28 jours suivant C1D1.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
3. Le patient doit avoir une confirmation histologique d'un carcinome rénal à cellules claires, y compris un RCC avancé (ne pouvant pas faire l'objet d'une chirurgie curative ou d'une radiothérapie) ou d'un RCC métastatique.
4. Le patient doit avoir une maladie mesurable par CT ou IRM selon les critères RECIST 1.1. Les lésions irradiées ne peuvent pas être utilisées comme lésions mesurables à moins qu'il n'y ait des preuves claires de progression.

5. Le patient doit avoir défini une catégorisation de risque IMDC de favorable, intermédiaire ou médiocre en fonction des variables cliniques de risque accru (ci-dessous).

   • Aucun facteur de risque (0) = risque favorable
   • 1-2 facteurs de risque = risque intermédiaire
   • ≥ 3 facteurs de risque = faible risque

   REMARQUE : Les patients présentant tous les facteurs de risque IMDC sont éligibles, mais seront stratifiés en fonction du risque IMDC, et l'analyse initiale sera basée sur les patients à risque IMDC intermédiaire et faible. Risques IMDC :

   • KPS inférieur à 80 %
   • Moins d'un an entre le diagnostic, y compris la maladie localisée d'origine et la randomisation (le cas échéant)
   • Hémoglobine inférieure à la limite inférieure de la normale
   • Concentration de calcium corrigée supérieure à 10 mg/dL
   • ANC supérieur à la LSN
   • Numération plaquettaire supérieure à la LSN
6. Le patient doit avoir soit un bloc de tissu fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), soit des coupes de tissu tumoral non colorées, obtenues à partir d'une lésion métastatique, de préférence dans les 3 mois ou pas plus de 12 mois avec un rapport de pathologie associé. Ce tissu doit être identifié avant l'enregistrement. La confirmation de la quantité suffisante de tissus d'archives doit être obtenue après le consentement éclairé et les tissus doivent être expédiés au laboratoire approprié d'ici la fin du cycle 2. Les biopsies doivent être excisionnelles, incisionnelles ou à l'aiguille centrale. L'aspiration à l'aiguille fine est inacceptable pour la soumission. Les biopsies de lésions osseuses qui n'ont pas de composant de tissu mou ne peuvent pas non plus être soumises. Cet échantillon est requis pour être admissible à l'essai. Si un patient subit une biopsie conforme aux normes de soins, une partie de cet échantillon peut être utilisée pour l'admissibilité.

7. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription.

   • Hématologique
   • Globules blancs (WBC) ≥ 2 000/uL
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/uL ; sans support de facteur de croissance
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 8,0 g/dL ; ≥ 7 jours sans transfusion de PRBC.
   • Plaquettes ≥ 75 000/uL ; sans transfusion de plaquettes
   • Rénal
   • Clairance de la créatinine calculée (ClCr)1 ≥ 40 mL/min
   • Hépatique
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) *SAUF les participants atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir un taux de bilirubine totale < 3,0 x LSN
   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN

8. Les patients séropositifs peuvent être éligibles si :

   • Patients avec CD4 > 200 cellules/mm3 OU
   • Patients avec une charge virale VIH indétectable.

9. Les patients VHB actifs ou VHC actifs peuvent être éligibles si :

   • Les patients infectés par le VHB sont éligibles si l'antigène de surface de l'hépatite B et l'ADN du VHB sont négatifs.
   • Les patients infectés par le VHC sont éligibles si l'ARN du VHC est négatif.
10. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans la semaine précédant le cycle 1 jour 1.
11. WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception.
12. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la ou aux méthodes de contraception.

Critère d'exclusion:

1. Traitement adjuvant ou systémique antérieur pour RCC.
2. Traitement préalable par un agent anti-PD1 ou anti-PDL1, un anticorps anti-CTLA4 ou un VEGFR TKI ou un anticorps anti-VEGF y compris en situation adjuvante.
3. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1.
4. Devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'essai (y compris un traitement d'entretien avec un autre agent, une radiothérapie et/ou une résection chirurgicale).
5. Métastases actives et définitives du SNC actuellement connues. Les patients qui ont des métastases cérébrales traitées (par résection chirurgicale ou radiochirurgie stéréotaxique (SRS)) peuvent être éligibles. Les patients ne doivent pas avoir pris de stéroïdes ≤ 2 semaines avant la randomisation dans le but de gérer leurs métastases cérébrales. Répéter l'imagerie après SRS ou résection chirurgicale n'est pas nécessaire tant que l'IRM de base est dans les 4 semaines suivant l'enregistrement. Les patients avec de multiples métastases cérébrales traités par SRS (avec ou sans WBRT), ne sont pas exclus. Les patients présentant des métastases définitives du SNC traités uniquement par WBRT ne sont pas éligibles. Les patients présentant des métastases potentielles du SNC qui sont trop petites pour un traitement par SRS ou une intervention chirurgicale (par ex. 1-2 mm) et/ou sont d'étiologie incertaine sont potentiellement éligibles, mais doivent être discutées avec et approuvées par le promoteur-investigateur.
6. Toxicité persistante du National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 Grade > 1 sévérité liée à un traitement antérieur. REMARQUE : Une neuropathie sensorielle ou une alopécie de grade ≤ 2 sont acceptables.
7. Réactions d'hypersensibilité graves connues (grade ≥ 3) aux anticorps monoclonaux entièrement humains, aux anticorps ou réaction grave aux agents immuno-oncologiques, comme la colite ou la pneumonite nécessitant un traitement aux stéroïdes ; ou a des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, des antécédents d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé.
8. Affection connue nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien <10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. REMARQUE : L'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les allergies/réactions de contraste IV est autorisée.
9. Maladie auto-immune active connue ou suspectée nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans suivant le début du médicament à l'étude (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (par exemple, la maladie coeliaque) sont autorisé à s'inscrire.
10. Insuffisance surrénalienne non contrôlée à la discrétion de l'investigateur.
11. Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours suivant le Cycle 1 Jour 1.
12. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active): accident vasculaire cérébral / accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ II de la New York Heart Association) ou arythmie cardiaque grave non contrôlée nécessitant des médicaments.
13. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
14. Enceinte ou allaitante.
15. Antécédents de greffe allogénique de tissu/d'organe solide, à l'exception des greffes de cornée.
16. Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie) moins de 28 jours avant le cycle 1 Jour 1.
17. Malignité antérieure active au cours des 2 années précédant le dépistage, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
18. Toute condition médicale, émotionnelle, psychiatrique ou logistique qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le participant d'adhérer au protocole ou augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité .
19. Réception d'un vaccin vivant / atténué dans les 30 jours suivant le premier traitement à l'étude. L'utilisation de vaccins inactivés contre la grippe saisonnière (par exemple, Fluzone®) sera autorisée pendant l'étude sans restriction.