Klinische Studie zur fortgeschrittenen Nierenzellkrebs-Kombinationsimmuntherapie (ARCITECT)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss innerhalb von 28 Tagen nach C1D1 einen ECOG-PS von ≤ 2 haben.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
3. Der Patient muss über eine histologische Bestätigung eines Nierenkarzinoms mit klarzelliger Komponente verfügen, einschließlich fortgeschrittenem RCC (für eine kurative Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet) oder metastasiertem RCC.
4. Der Patient muss eine durch CT oder MRT messbare Erkrankung gemäß den RECIST 1.1-Kriterien haben. Bestrahlte Läsionen können nicht als messbare Läsionen verwendet werden, es sei denn, es liegen eindeutige Anzeichen für eine Progression vor.

5. Der Patient muss eine IMDC-Risikokategorisierung in „günstig“, „mittel“ oder „schlecht“ definiert haben, basierend auf klinischen Variablen eines erhöhten Risikos (unten).

   • Keine Risikofaktoren (0) = günstiges Risiko
   • 1-2 Risikofaktoren = mittleres Risiko
   • ≥ 3 Risikofaktoren = geringes Risiko

   HINWEIS: Patienten mit allen IMDC-Risikofaktoren sind teilnahmeberechtigt, werden jedoch nach IMDC-Risiko geschichtet und die erste Analyse basiert auf IMDC-Patienten mit mittlerem und geringem Risiko. IMDC-Risiken:

   • KPS weniger als 80 %
   • Weniger als 1 Jahr von der Diagnose, einschließlich der ursprünglichen lokalisierten Erkrankung, bis zur Randomisierung (falls zutreffend)
   • Hämoglobin liegt unter der unteren Normgrenze
   • Korrigierte Kalziumkonzentration größer als 10 mg/dL
   • ANC größer als der ULN
   • Thrombozytenzahl größer als der ULN
6. Der Patient muss entweder einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Gewebeblock oder ungefärbte Tumorgewebeschnitte haben, die aus einer metastatischen Läsion stammen, vorzugsweise innerhalb von 3 Monaten oder nicht mehr als 12 Monaten, mit einem zugehörigen Pathologiebericht. Dieses Gewebe muss vor der Registrierung identifiziert werden. Die Bestätigung, dass ausreichend Archivgewebe vorhanden ist, muss nach Einverständniserklärung eingeholt werden und das Gewebe muss bis zum Ende von Zyklus 2 an das entsprechende Labor geschickt werden. Biopsien sollten exzisionell, inzisionell oder mit einer Kernnadel durchgeführt werden. Eine Feinnadelaspiration ist für die Einreichung nicht akzeptabel. Biopsien von Knochenläsionen, die keine Weichteilkomponente aufweisen, sind ebenfalls nicht zur Einreichung geeignet. Diese Probe ist erforderlich, um für die Testversion in Frage zu kommen. Wenn bei einem Patienten eine Standardbiopsie durchgeführt wird, kann ein Teil dieser Probe für die Zulassung verwendet werden.

7. Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert; Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eingeholt werden.

   • Hämatologische
   • Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2.000/ul
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/ul; ohne Wachstumsfaktorunterstützung
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8,0 g/dl; ≥ 7 Tage ohne PRBC-Transfusion.
   • Blutplättchen ≥ 75.000/ul; ohne Blutplättchentransfusion
   • Nieren
   • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl)1 ≥ 40 ml/min
   • Leber
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) *AUSGENOMMEN Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von < 3,0 x ULN haben müssen
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN

8. HIV-positive Patienten können berechtigt sein, wenn:

   • Patienten mit CD4 > 200 Zellen/mm3 ODER
   • Patienten mit nicht nachweisbarer HIV-Viruslast.

9. Aktive HBV- oder aktive HCV-Patienten können berechtigt sein, wenn:

   • Patienten mit einer HBV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn das Hepatitis-B-Oberflächenantigen und die HBV-DNA negativ sind.
   • Patienten mit einer HCV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-RNA negativ ist.
10. Bei WOCBP muss innerhalb einer Woche vor Zyklus 1 Tag 1 ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen.
11. WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) zu befolgen.
12. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige adjuvante oder systemische Therapie bei RCC.
2. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Wirkstoff, einem Anti-CTLA4-Antikörper oder einem VEGFR-TKI- oder Anti-VEGF-Antikörper, auch im adjuvanten Rahmen.
3. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.
4. Während der Studie wird voraussichtlich eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie erforderlich sein (einschließlich Erhaltungstherapie mit einem anderen Wirkstoff, Strahlentherapie und/oder chirurgischer Resektion).
5. Derzeit bekannte aktive und definitive ZNS-Metastasen. Patienten, die Hirnmetastasen behandelt haben (entweder durch chirurgische Resektion oder stereotaktische Radiochirurgie (SRS)), können in Frage kommen. Die Patienten dürfen ≤ 2 Wochen vor der Randomisierung keine Steroide zur Behandlung ihrer Hirnmetastasen eingenommen haben. Eine wiederholte Bildgebung nach SRS oder chirurgischer Resektion ist nicht erforderlich, solange die Basis-MRT innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung erfolgt. Patienten mit mehreren Hirnmetastasen, die mit SRS (mit oder ohne WBRT) behandelt werden, sind nicht ausgeschlossen. Patienten mit definitiven ZNS-Metastasen, die nur mit WBRT behandelt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit potenziellen ZNS-Metastasen, die für eine Behandlung mit SRS oder einer Operation zu klein sind (z. B. 1-2 mm) und/oder eine unklare Ätiologie haben, sind potenziell förderfähig, müssen jedoch mit dem Sponsor-Prüfer besprochen und von diesem genehmigt werden.
6. Anhaltende Toxizität gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute (NCI) Schweregrad > 1, der mit einer vorherigen Therapie zusammenhängt. HINWEIS: Sensorische Neuropathie oder Alopezie vom Grad ≤ 2 sind akzeptabel.
7. Bekannte schwere (Grad ≥ 3) Überempfindlichkeitsreaktionen auf vollständig humane monoklonale Antikörper, Antikörper oder schwere Reaktionen auf immunonkologische Wirkstoffe wie Kolitis oder Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordern; oder wenn in der Vergangenheit eine interstitielle Lungenerkrankung, eine Anaphylaxie oder unkontrolliertes Asthma aufgetreten ist.
8. Bekannter Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatz-Steroiddosen <10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. HINWEIS: Die Verwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation bei intravenösen Kontrastmittelallergien/-reaktionen ist zulässig.
9. Aktive bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienmedikation eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Patienten mit Diabetes mellitus Typ I, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten (z. B. Zöliakie). Einschreibung gestattet.
10. Unkontrollierte Nebenniereninsuffizienz nach Ermessen des Prüfers.
11. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1 erfordert.
12. Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung: Hirngefäßunfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse ≥ II) oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
13. Geschäftsunfähig oder eingeschränkt geschäftsfähig.
14. Schwanger oder stillend.
15. Vorherige allogene Gewebe-/Organtransplantation, außer Hornhauttransplantationen.
16. Größere Operation (z. B. Nephrektomie) weniger als 28 Tage vor Zyklus 1, Tag 1.
17. Frühere bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre nach dem Screening aufgetreten sind, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die offenbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Karzinom in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
18. Jeder Zustand, einschließlich medizinischer, emotionaler, psychiatrischer oder logistischer Art, der nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer an der Einhaltung des Protokolls hindern würde oder das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde .
19. Erhalt eines Lebendimpfstoffs/abgeschwächten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Studienbehandlung. Die Verwendung inaktivierter saisonaler Influenza-Impfstoffe (z. B. Fluzone®) ist in der Studie ohne Einschränkung zulässig.