Avancerad njurcellscancer kombination immunterapi klinisk prövning (ARCITECT)

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste ha ECOG PS på ≤ 2 inom 28 dagar efter C1D1.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
3. Patienten måste ha histologisk bekräftelse av njurkarcinom med klarcellskomponent inklusive avancerad RCC (ej mottaglig för botande kirurgi eller strålbehandling) eller metastaserande RCC.
4. Patienten måste ha mätbar sjukdom med CT eller MRT enligt RECIST 1.1-kriterier. Utstrålade lesioner kan inte användas som mätbara lesioner om det inte finns tydliga tecken på progression.

5. Patienten måste ha definierat IMDC-riskkategorisering av antingen gynnsam, mellanliggande eller dålig baserat på kliniska variabler för ökad risk (nedan).

   • Inga riskfaktorer (0) = gynnsam risk
   • 1-2 riskfaktorer = medelrisk
   • ≥ 3 riskfaktorer = dålig risk

   OBS: Patienter med alla IMDC-riskfaktorer är berättigade, men kommer att stratifieras enligt IMDC-risk, och initial analys kommer att baseras på IMDC-patienter med mellan- och lågrisk. IMDC-risker:

   • KPS mindre än 80 %
   • Mindre än 1 år från diagnos inklusive ursprunglig lokaliserad sjukdom till randomisering (om tillämpligt)
   • Hemoglobin lägre än den nedre normalgränsen
   • Korrigerad kalciumkoncentration högre än 10 mg/dL
   • ANC högre än ULN
   • Trombocytantalet större än ULN
6. Patienten måste ha antingen ett formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) vävnadsblock eller ofärgade tumörvävnadssnitt, erhållna från en metastaserande lesion, helst inom 3 månader eller inte mer än 12 månader med en tillhörande patologirapport. Denna vävnad måste identifieras innan registrering. Bekräftelse på tillräcklig arkivvävnad måste erhållas efter informerat samtycke och vävnaden måste skickas till lämpligt labb i slutet av cykel 2. Biopsier bör vara excisional, incision eller kärnnål. Finnålsaspiration är oacceptabel för underkastelse. Biopsier av benskador som inte har en mjukdelskomponent är också oacceptabla för inlämning. Detta prov krävs för att vara berättigad till rättegången. Om en patient genomgår en biopsi av standardvård kan en del av provet användas för kvalificering.

7. Visa adekvat organfunktion enligt definitionen nedan; alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.

   • Hematologiska
   • Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2 000/uL
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/ul; utan tillväxtfaktorstöd
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,0 g/dL; ≥ 7 dagar utan PRBC-transfusion.
   • Trombocyter ≥ 75 000/ul; utan blodplättstransfusion
   • Njur
   • Beräknat kreatininclearance (CrCl)1 ≥ 40 ml/min
   • Lever
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) *FÖRUTOM deltagare med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubinnivå på < 3,0 x ULN
   • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 × ULN

8. HIV-positiva patienter kan vara berättigade om antingen:

   • Patienter med CD4 > 200 celler/mm3 ELLER
   • Patienter med HIV-virusmängd kan inte detekteras.

9. Patienter med aktiv HBV eller aktiv HCV kan vara berättigade om:

   • Patienter med HBV-infektion är berättigade om hepatit B-ytantigen och HBV-DNA är negativa.
   • Patienter med HCV-infektion är berättigade om HCV-RNA är negativt.
10. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 1 vecka före cykel 1 dag 1.
11. WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er).
12. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er).

Exklusions kriterier:

1. Tidigare adjuvant eller systemisk behandling för RCC.
2. Tidigare behandling med ett anti-PD1- eller anti-PDL1-medel, anti-CTLA4-antikropp eller en VEGFR TKI- eller anti-VEGF-antikropp inklusive i adjuvansmiljön.
3. Strålbehandling inom 2 veckor före cykel 1 Dag 1.
4. Förväntas kräva någon annan form av systemisk eller lokaliserad antineoplastisk behandling under försök (inklusive underhållsbehandling med annat medel, strålbehandling och/eller kirurgisk resektion).
5. För närvarande kända aktiva och definitiva CNS-metastaser. Patienter som har behandlat hjärnmetastaser (med antingen kirurgisk resektion eller stereotaktisk strålkirurgi (SRS)) kan vara berättigade. Patienter får inte ha tagit några steroider ≤ 2 veckor före randomisering i syfte att hantera sina hjärnmetastaser. Upprepad avbildning efter SRS eller kirurgisk resektion krävs inte så länge baslinje-MRT sker inom 4 veckor efter registrering. Patienter med multipla hjärnmetastaser som behandlats med SRS (med eller utan WBRT) är inte uteslutna. Patienter med definitiva CNS-metastaser som endast behandlats med WBRT är inte berättigade. Patienter med potentiella CNS-metastaser som är för små för behandling med antingen SRS eller kirurgi (t. 1-2 mm) och/eller är av osäker etiologi är potentiellt berättigade, men måste diskuteras med och godkännas av sponsor-utredaren.
6. Ihållande toxicitet av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 Grad > 1 svårighetsgrad som är relaterad till tidigare behandling. OBS: Sensorisk neuropati eller alopeci av grad ≤ 2 är acceptabla.
7. Kända allvarliga (Grad ≥ 3) överkänslighetsreaktioner mot helt humana monoklonala antikroppar, antikroppar eller allvarliga reaktioner på immunonkologiska medel, såsom kolit eller pneumonit som kräver behandling med steroider; eller har en historia av interstitiell lungsjukdom, någon historia av anafylaxi eller okontrollerad astma.
8. Känt tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser <10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. OBS: Kortikosteroidanvändning som premedicinering för IV kontrastallergier/reaktioner är tillåten.
9. Aktiv känd eller misstänkt autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling inom 2 år efter starten av studieläkemedlet (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger (t.ex. celiaki) är tillåtet att anmäla sig.
10. Okontrollerad binjurebarksvikt baserat på prövarens bedömning.
11. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi inom 14 dagar efter cykel 1 dag 1.
12. Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivning, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass ≥ II) eller allvarlig okontrollerad hjärtarytmi som kräver medicinering.
13. Rättsligt oförmögen eller har begränsad rättskapacitet.
14. Gravid eller ammar.
15. Tidigare allogen vävnad/fast organtransplantation, förutom hornhinnetransplantationer.
16. Stor operation (t.ex. nefrektomi) mindre än 28 dagar före cykel 1 dag 1.
17. Tidigare malignitet aktiv under de senaste 2 åren från screening med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.
18. Alla tillstånd inklusive medicinska, känslomässiga, psykiatriska eller logistiska som, enligt utredarens åsikt, skulle hindra deltagaren från att följa protokollet eller skulle öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller stör tolkningen av säkerhetsresultat .
19. Mottagande av ett levande/försvagat vaccin inom 30 dagar efter första studiebehandlingen. Användning av inaktiverade vacciner mot säsongsinfluensa (t.ex. Fluzone®) kommer att tillåtas vid studier utan begränsningar.