Усовершенствованное клиническое испытание комбинированной иммунотерапии рака почки (ARCITECT)

Критерии включения:

1. Пациент должен иметь ECOG PS ≤ 2 в течение 28 дней после C1D1.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
3. У пациента должно быть гистологическое подтверждение карциномы почки со светлоклеточным компонентом, включая распространенный ПКР (не поддающийся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии) или метастатический ПКР.
4. Пациент должен иметь измеримое заболевание с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1. Лучевые поражения нельзя использовать в качестве измеримых поражений, если нет явных признаков прогрессирования.

5. Пациент должен определить классификацию риска IMDC как благоприятный, промежуточный или плохой на основе клинических переменных повышенного риска (ниже).

   • Отсутствие факторов риска (0) = благоприятный риск
   • 1-2 фактора риска = промежуточный риск
   • ≥ 3 факторов риска = плохой риск

   ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты со всеми факторами риска IMDC имеют право на участие, но будут стратифицированы в соответствии с риском IMDC, а первоначальный анализ будет основан на пациентах со средним и низким риском IMDC. Риски МВЦД:

   • КПС менее 80%
   • Менее 1 года с момента постановки диагноза, включая исходное локализованное заболевание, до рандомизации (если применимо)
   • Гемоглобин ниже нижней границы нормы
   • Скорректированная концентрация кальция выше 10 мг/дл
   • ANC больше, чем ULN
   • Количество тромбоцитов выше ВГН
6. У пациента должен быть либо фиксированный формалином блок ткани, залитый парафином (FFPE), либо неокрашенные срезы опухолевой ткани, полученные из метастатического поражения, предпочтительно в течение 3 месяцев или не более 12 месяцев с сопутствующим отчетом о патологии. Эта ткань должна быть идентифицирована до регистрации. Подтверждение достаточного количества архивной ткани должно быть получено после информированного согласия, и ткань должна быть отправлена ​​в соответствующую лабораторию к концу цикла 2. Биопсия должна быть эксцизионной, инцизионной или толстоигольной. Тонкоигольная аспирация неприемлема для сдачи. Неприемлемы к представлению и биопсии костных образований, не имеющих мягкотканного компонента. Этот образец необходим для участия в испытании. Если пациент проходит стандартную биопсию, часть этого образца может быть использована для соответствия требованиям.

7. Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено ниже; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации.

   • Гематологический
   • Лейкоциты (WBC) ≥ 2000/мкл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл; без поддержки фактора роста
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8,0 г/дл; ≥ 7 дней без переливания PRBC.
   • Тромбоциты ≥ 75 000/мкл; без переливания тромбоцитов
   • почечная
   • Расчетный клиренс креатинина (CrCl)1 ≥ 40 мл/мин.
   • печеночный
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) * ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ участников с синдромом Жильбера, у которых уровень общего билирубина должен быть < 3,0 × ВГН
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × ВГН
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН

8. ВИЧ-позитивные пациенты могут иметь право на участие, если:

   • Пациенты с CD4 > 200 клеток/мм3 ИЛИ
   • Пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ.

9. Пациенты с активным ВГВ или активным ВГС могут иметь право на участие, если:

   • Пациенты с инфекцией ВГВ имеют право на исследование, если поверхностный антиген гепатита В и ДНК ВГВ отрицательны.
   • Пациенты с ВГС-инфекцией имеют право на участие, если РНК ВГС отрицательный.
10. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 1 недели до цикла 1, день 1.
11. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям относительно метода (методов) контрацепции.
12. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции.

Критерий исключения:

1. Предварительная адъювантная или системная терапия ПКР.
2. Предшествующее лечение анти-PD1 или анти-PDL1-антителом, анти-CTLA4-антителом или VEGFR TKI или анти-VEGF-антителом, в том числе в качестве адъюванта.
3. Лучевая терапия в течение 2 недель до цикла 1, день 1.
4. Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локальной противоопухолевой терапии (включая поддерживающую терапию другим агентом, лучевую терапию и/или хирургическую резекцию).
5. В настоящее время известны активные и окончательные метастазы в ЦНС. Пациенты, которые лечили метастазы в головной мозг (либо хирургической резекцией, либо стереотаксической радиохирургией (SRS)), могут иметь право на участие. Пациенты не должны были принимать какие-либо стероиды ≤ 2 недель до рандомизации с целью лечения метастазов в головной мозг. Повторная визуализация после SRS или хирургической резекции не требуется, если исходная МРТ проводится в течение 4 недель после регистрации. Не исключены пациенты с множественными метастазами в головной мозг, получавшие SRS (с WBRT или без нее). Пациенты с окончательными метастазами в ЦНС, получавшие только WBRT, не подходят. Пациенты с потенциальными метастазами в ЦНС, которые слишком малы для лечения с помощью SRS или хирургического вмешательства (например, 1-2 мм) и/или неопределенной этиологии потенциально подходят, но должны быть обсуждены и одобрены спонсором-исследователем.
6. Стойкая токсичность в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 5.0 Степень тяжести> 1, связанная с предшествующей терапией. ПРИМЕЧАНИЕ. Сенсорная невропатия или алопеция степени ≤ 2 допустимы.
7. Известные тяжелые (степени ≥ 3) реакции гиперчувствительности на полностью человеческие моноклональные антитела, антитела или тяжелые реакции на иммуноонкологические агенты, такие как колит или пневмонит, требующие лечения стероидами; или имеет историю интерстициального заболевания легких, любой истории анафилаксии или неконтролируемой астмы.
8. Известное состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг преднизолона в день или его эквивалентом), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительная терапия стероидами в дозах менее 10 мг в день, эквивалентных преднизолону. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается использование кортикостероидов в качестве премедикации при аллергии/реакциях на внутривенное введение контраста.
9. Активное известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение 2 лет после начала приема исследуемого препарата (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера (например, глютеновая болезнь). разрешено записаться.
10. Неконтролируемая надпочечниковая недостаточность по усмотрению исследователя.
11. Активная инфекция, требующая системной терапии в течение 14 дней после 1-го дня цикла.
12. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс ≥ II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
13. Признано недееспособным или имеет ограниченную дееспособность.
14. Беременные или кормящие грудью.
15. Предыдущая аллогенная трансплантация тканей/солидных органов, за исключением трансплантации роговицы.
16. Серьезная операция (например, нефрэктомия) менее чем за 28 дней до цикла 1. День 1.
17. Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет после скрининга, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
18. Любое состояние, в том числе медицинское, эмоциональное, психиатрическое или материально-техническое, которое, по мнению исследователя, помешало бы участнику соблюдать протокол или увеличило бы риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или помешало бы интерпретации результатов безопасности. .
19. Получение живой/аттенуированной вакцины в течение 30 дней после первого исследуемого лечения. Использование инактивированных вакцин против сезонного гриппа (например, Fluzone®) будет разрешено в исследовании без ограничений.