Ensaio clínico de imunoterapia avançada de combinação de câncer de células renais (ARCITECT)

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter ECOG PS de ≤ 2 dentro de 28 dias de C1D1.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
3. O paciente deve ter confirmação histológica de carcinoma renal com componente de células claras, incluindo RCC avançado (não passível de cirurgia curativa ou radioterapia) ou RCC metastático.
4. O paciente deve ter doença mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST 1.1. Lesões irradiadas não podem ser usadas como lesões mensuráveis, a menos que haja evidência clara de progressão.

5. O paciente deve ter definido a categorização de risco IMDC de favorável, intermediário ou ruim com base nas variáveis ​​clínicas de risco aumentado (abaixo).

   • Sem fatores de risco (0) = risco favorável
   • 1-2 fatores de risco = risco intermediário
   • ≥ 3 fatores de risco = baixo risco

   NOTA: Os pacientes com todos os fatores de risco IMDC são elegíveis, mas serão estratificados de acordo com o risco IMDC, e a análise inicial será baseada nos pacientes de risco intermediário e ruim do IMDC. Riscos IMDC:

   • KPS inferior a 80%
   • Menos de 1 ano desde o diagnóstico, incluindo a doença localizada original até a randomização (se aplicável)
   • Hemoglobina abaixo do limite inferior da normalidade
   • Concentração corrigida de cálcio maior que 10 mg/dL
   • ANC maior que o LSN
   • Contagem de plaquetas maior que o LSN
6. O paciente deve ter um bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou seções de tecido tumoral não coradas, obtidas de uma lesão metastática, preferencialmente dentro de 3 meses ou não mais de 12 meses com um relatório de patologia associado. Este tecido deve ser identificado antes do registro. A confirmação de tecido de arquivo suficiente deve ser obtida após o consentimento informado e o tecido deve ser enviado para o laboratório apropriado até o final do Ciclo 2. As biópsias devem ser excisional, incisional ou com agulha grossa. A aspiração por agulha fina é inaceitável para submissão. Biópsias de lesões ósseas que não possuem um componente de tecido mole também são inaceitáveis ​​para envio. Esta amostra é necessária para ser elegível para o teste. Se um paciente estiver fazendo uma biópsia padrão de tratamento, parte dessa amostra pode ser utilizada para elegibilidade.

7. Demonstrar função de órgão adequada conforme definido abaixo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.

   • hematológico
   • Glóbulos brancos (WBC) ≥ 2.000/uL
   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/uL; sem suporte de fator de crescimento
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,0 g/dL; ≥ 7 dias sem transfusão de PRBC.
   • Plaquetas ≥ 75.000/uL; sem transfusão de plaquetas
   • Renal
   • Depuração de creatinina calculada (CrCl)1 ≥ 40 mL/min
   • hepático
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) *EXCETO participantes com Síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total < 3,0 x LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN

8. Pacientes HIV positivos podem ser elegíveis se:

   • Pacientes com CD4 > 200 células/mm3 OU
   • Pacientes com carga viral do HIV indetectável.

9. Pacientes ativos com HBV ou HCV podem ser elegíveis se:

   • Os pacientes com infecção por HBV são elegíveis se o antígeno de superfície da hepatite B e o DNA do HBV forem negativos.
   • Pacientes com infecção pelo HCV são elegíveis se o RNA do HCV for negativo.
10. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 1 semana antes do Ciclo 1 Dia 1.
11. WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção.
12. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção.

Critério de exclusão:

1. Terapia adjuvante ou sistêmica prévia para CCR.
2. Tratamento prévio com um agente anti-PD1 ou anti-PDL1, anticorpo anti-CTLA4 ou um VEGFR TKI ou anticorpo anti-VEGF, incluindo no cenário adjuvante.
3. Radioterapia dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
4. Espera-se que requeira qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo (incluindo terapia de manutenção com outro agente, radioterapia e/ou ressecção cirúrgica).
5. Atualmente conhecidas metástases ativas e definitivas do SNC. Pacientes que trataram metástases cerebrais (com ressecção cirúrgica ou radiocirurgia estereotáxica (SRS)) podem ser elegíveis. Os pacientes não devem ter tomado nenhum esteróide ≤ 2 semanas antes da randomização com o objetivo de controlar suas metástases cerebrais. A repetição da imagem após SRS ou ressecção cirúrgica não é necessária, desde que a ressonância magnética de linha de base esteja dentro de 4 semanas após o registro. Pacientes com múltiplas metástases cerebrais tratados com SRS (com ou sem WBRT) não são excluídos. Pacientes com metástases definitivas do SNC tratados apenas com WBRT são inelegíveis. Pacientes com potenciais metástases no SNC que são muito pequenas para tratamento com SRS ou cirurgia (p. 1-2 mm) e/ou são de etiologia incerta são potencialmente elegíveis, mas precisam ser discutidos e aprovados pelo patrocinador-investigador.
6. Toxicidade persistente do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 Grau > 1 gravidade relacionada à terapia anterior. NOTA: Neuropatia sensorial ou alopecia de Grau ≤ 2 são aceitáveis.
7. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas (grau ≥ 3) a anticorpos monoclonais totalmente humanos, anticorpo ou reação grave a agentes imuno-oncológicos, como colite ou pneumonite que requerem tratamento com esteroides; ou tem história de doença pulmonar intersticial, qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada.
8. Condição conhecida que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal <10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. NOTA: O uso de corticosteróides como pré-medicação para alergias/reações de contraste IV é permitido.
9. Doença autoimune ativa conhecida ou suspeita que exigiu tratamento sistêmico dentro de 2 anos após o início do medicamento do estudo (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou medicamentos imunossupressores). Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições nas quais não se espera que ocorram novamente na ausência de um gatilho externo (por exemplo, doença celíaca) são autorizado a se matricular.
10. Insuficiência adrenal não controlada com base no critério do investigador.
11. Infecção ativa requerendo terapia sistêmica dentro de 14 dias do Ciclo 1 Dia 1.
12. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥ II da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave descontrolada que requer medicação.
13. Legalmente incapaz ou com capacidade legal limitada.
14. Grávida ou amamentando.
15. Transplante alogênico prévio de tecido/órgão sólido, exceto para transplantes de córnea.
16. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia) menos de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
17. Malignidade anterior ativa nos 2 anos anteriores à triagem, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
18. Qualquer condição, incluindo médica, emocional, psiquiátrica ou logística que, na opinião do investigador, impediria o participante de aderir ao protocolo ou aumentaria o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança .
19. Recebimento de uma vacina viva/atenuada dentro de 30 dias do primeiro tratamento do estudo. O uso de vacinas inativadas contra influenza sazonal (por exemplo, Fluzone®) será permitido no estudo sem restrições.