Avanceret nyrecellekræft kombination immunterapi klinisk forsøg (ARCITECT)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal have ECOG PS på ≤ 2 inden for 28 dage efter C1D1.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
3. Patienten skal have histologisk bekræftelse af nyrecarcinom med klar cellekomponent inklusive fremskreden RCC (ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk RCC.
4. Patienten skal have målbar sygdom ved CT eller MR i henhold til RECIST 1.1 kriterier. Udstrålede læsioner kan ikke bruges som målbare læsioner, medmindre der er klare tegn på progression.

5. Patienten skal have defineret IMDC risikokategorisering af enten gunstig, mellem eller dårlig baseret på kliniske variabler for øget risiko (nedenfor).

   • Ingen risikofaktorer (0) = gunstig risiko
   • 1-2 risikofaktorer = mellemrisiko
   • ≥ 3 risikofaktorer = dårlig risiko

   BEMÆRK: Patienter med alle IMDC-risikofaktorer er kvalificerede, men vil blive stratificeret i henhold til IMDC-risiko, og indledende analyse vil være baseret på IMDC-patienter med mellem- og lavrisiko. IMDC-risici:

   • KPS mindre end 80 %
   • Mindre end 1 år fra diagnose inklusive oprindelig lokaliseret sygdom til randomisering (hvis relevant)
   • Hæmoglobin mindre end den nedre normalgrænse
   • Korrigeret calciumkoncentration større end 10 mg/dL
   • ANC større end ULN
   • Blodpladetal større end ULN
6. Patienten skal have enten en formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) vævsblok eller ufarvede tumorvævssnit, opnået fra en metastatisk læsion, helst inden for 3 måneder eller ikke mere end 12 måneder med en tilhørende patologirapport. Dette væv skal identificeres før registrering. Bekræftelse af tilstrækkeligt arkivvæv skal indhentes efter informeret samtykke, og vævet skal sendes til det relevante laboratorium ved slutningen af ​​cyklus 2. Biopsier skal være excisional, incisional eller kernenål. Finnålsaspiration er uacceptabel til underkastelse. Biopsier af knoglelæsioner, der ikke har en bløddelskomponent, er også uacceptable til indsendelse. Denne prøve er påkrævet for at være berettiget til forsøget. Hvis en patient har en standardbehandlingsbiopsi, kan en del af prøven bruges til at blive berettiget.

7. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor; alle screeninglaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering.

   • Hæmatologisk
   • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2.000/uL
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/uL; uden vækstfaktorstøtte
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8,0 g/dL; ≥ 7 dage uden PRBC-transfusion.
   • Blodplader ≥ 75.000/uL; uden blodpladetransfusion
   • Renal
   • Beregnet kreatininclearance (CrCl)1 ≥ 40 ml/min
   • Hepatisk
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) *UNDTAGEN deltagere med Gilbert syndrom, som skal have et totalt bilirubinniveau på < 3,0 x ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN

8. HIV-positive patienter kan være kvalificerede, hvis enten:

   • Patienter med CD4 > 200 celler/mm3 ELLER
   • Patienter med HIV viral load kan ikke påvises.

9. Aktive HBV- eller aktive HCV-patienter kan være kvalificerede, hvis:

   • Patienter med HBV-infektion er kvalificerede, hvis hepatitis B-overfladeantigen og HBV-DNA er negative.
   • Patienter med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-RNA er negativ.
10. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 1 uge før cyklus 1 dag 1.
11. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r).
12. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r).

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående adjuverende eller systemisk behandling for RCC.
2. Forudgående behandling med et anti-PD1- eller anti-PDL1-middel, anti-CTLA4-antistof eller et VEGFR TKI- eller anti-VEGF-antistof, inklusive i adjuvansindstillingen.
3. Strålebehandling inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1.
4. Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk behandling under forsøg (inklusive vedligeholdelsesbehandling med et andet middel, strålebehandling og/eller kirurgisk resektion).
5. Aktuelt kendte aktive og definitive CNS-metastaser. Patienter, der har behandlet hjernemetastaser (med enten kirurgisk resektion eller stereotaktisk radiokirurgi (SRS)) kan være berettigede. Patienter må ikke have taget nogen steroider ≤ 2 uger før randomisering med det formål at håndtere deres hjernemetastaser. Gentag billeddannelse efter SRS eller kirurgisk resektion er ikke påkrævet, så længe baseline MR er inden for 4 uger efter registrering. Patienter med multiple hjernemetastaser behandlet med SRS (med eller uden WBRT) er ikke udelukket. Patienter med definitive CNS-metastaser behandlet med kun WBRT er ikke kvalificerede. Patienter med potentielle CNS-metastaser, der er for små til behandling med enten SRS eller kirurgi (f. 1-2 mm) og/eller er af usikker ætiologi er potentielt kvalificerede, men skal diskuteres med og godkendes af sponsor-investigator.
6. Vedvarende toksicitet af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 Grad > 1 sværhedsgrad, der er relateret til tidligere behandling. BEMÆRK: Sensorisk neuropati eller alopeci af grad ≤ 2 er acceptable.
7. Kendte alvorlige (grad ≥ 3) overfølsomhedsreaktioner over for fuldt humane monoklonale antistoffer, antistof eller alvorlig reaktion på immunonkologiske midler, såsom colitis eller pneumonitis, der kræver behandling med steroider; eller har en historie med interstitiel lungesygdom, enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma.
8. Kendt tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser <10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. BEMÆRK: Brug af kortikosteroider som præmedicinering for IV kontrastallergier/reaktioner er tilladt.
9. Aktiv kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling inden for 2 år efter starten af ​​studielægemidlet (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (f.eks. cøliaki) er tilladt at tilmelde sig.
10. Ukontrolleret binyrebarkinsufficiens baseret på undersøgerens skøn.
11. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi inden for 14 dage efter cyklus 1 dag 1.
12. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmelding, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥ II) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin.
13. Retlig uarbejdsdygtig eller har begrænset retsevne.
14. Gravid eller ammende.
15. Tidligere allogen væv/fast organtransplantation, undtagen hornhindetransplantationer.
16. Større operation (f.eks. nefrektomi) mindre end 28 dage før cyklus 1 dag 1.
17. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 2 år fra screening med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
18. Enhver tilstand, herunder medicinsk, følelsesmæssig, psykiatrisk eller logistisk, som efter investigatorens mening ville forhindre deltageren i at overholde protokollen eller ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater .
19. Modtagelse af en levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter første undersøgelsesbehandling. Brugen af ​​inaktiverede sæsonbestemte influenzavacciner (f.eks. Fluzone®) vil være tilladt ved undersøgelse uden begrænsninger.