Advanced Renal Cell Cancer Combination ImmunoTherapy Clinical Trial (ARCITECT)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí mít ECOG PS ≤ 2 do 28 dnů od C1D1.
2. Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
3. Pacient musí mít histologicky potvrzený renální karcinom se světlobuněčnou složkou včetně pokročilého RCC (nepřístupný kurativní operaci nebo radiační terapii) nebo metastatického RCC.
4. Pacient musí mít měřitelné onemocnění pomocí CT nebo MRI podle kritéria RECIST 1.1. Radiační léze nelze použít jako měřitelné léze, pokud neexistuje jasný důkaz progrese.

5. Pacient musí mít definovanou kategorizaci rizika IMDC buď příznivé, střední nebo špatné na základě klinických proměnných zvýšeného rizika (níže).

   • Žádné rizikové faktory (0) = příznivé riziko
   • 1-2 rizikové faktory = střední riziko
   • ≥ 3 rizikové faktory = nízké riziko

   POZNÁMKA: Pacienti se všemi rizikovými faktory IMDC jsou způsobilí, ale budou stratifikováni podle rizika IMDC a počáteční analýza bude založena na pacientech se středním a nízkým rizikem IMDC. Rizika IMDC:

   • KPS méně než 80 %
   • Méně než 1 rok od diagnózy včetně původního lokalizovaného onemocnění do randomizace (pokud existuje)
   • Hemoglobin nižší než spodní hranice normálu
   • Korigovaná koncentrace vápníku vyšší než 10 mg/dl
   • ANC větší než ULN
   • Počet krevních destiček vyšší než ULN
6. Pacient musí mít buď tkáňový blok fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) nebo neobarvené řezy nádorové tkáně získané z metastatické léze, nejlépe do 3 měsíců nebo ne déle než 12 měsíců s přidruženou patologickou zprávou. Tato tkáň musí být před registrací identifikována. Po informovaném souhlasu musí být získáno potvrzení o dostatečném množství archivní tkáně a tkáň musí být odeslána do příslušné laboratoře do konce cyklu 2. Biopsie by měly být excizní, incizní nebo jádrovou jehlou. Aspirace jemnou jehlou je pro podání nepřijatelná. Biopsie kostních lézí, které nemají složku měkkých tkání, jsou rovněž nepřijatelné pro předložení. Tento vzorek je nutný, aby byl způsobilý pro zkoušku. Pokud pacient podstupuje standardní biopsii, část tohoto vzorku může být použita pro získání způsobilosti.

7. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.

   • Hematologické
   • Bílé krvinky (WBC) ≥ 2 000/ul
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/ul; bez podpory růstového faktoru
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,0 g/dl; ≥ 7 dní bez transfuze PRBC.
   • Krevní destičky ≥ 75 000/ul; bez transfuze krevních destiček
   • Renální
   • Vypočtená clearance kreatininu (CrCl)1 ≥ 40 ml/min
   • Jaterní
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) *KROMĚ účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít hladinu celkového bilirubinu < 3,0 x ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN

8. HIV pozitivní pacienti mohou být způsobilí, pokud:

   • Pacienti s CD4 > 200 buněk/mm3 OR
   • Pacienti s nedetekovatelnou virovou náloží HIV.

9. Pacienti s aktivní HBV nebo aktivní HCV mohou být způsobilí, pokud:

   • Pacienti s infekcí HBV jsou způsobilí, pokud jsou povrchový antigen hepatitidy B a HBV DNA negativní.
   • Pacienti s infekcí HCV jsou způsobilí, pokud je HCV RNA negativní.
10. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) během 1 týdne před 1. cyklem 1. den.
11. WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce.
12. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí adjuvantní nebo systémová léčba RCC.
2. Předchozí léčba anti-PD1 nebo anti-PDL1 činidlem, anti-CTLA4 protilátkou nebo VEGFR TKI nebo anti-VEGF protilátkou včetně adjuvans.
3. Radioterapie do 2 týdnů před cyklem 1. den 1.
4. Očekává se, že bude během zkoušky vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie (včetně udržovací terapie jiným přípravkem, radiační terapie a/nebo chirurgické resekce).
5. V současnosti známé aktivní a definitivní metastázy do CNS. Vhodné mohou být pacienti, kteří léčili mozkové metastázy (buď chirurgickou resekcí nebo stereotaktickou radiochirurgií (SRS)). Pacienti nesmějí užívat žádné steroidy ≤ 2 týdny před randomizací za účelem léčby jejich mozkových metastáz. Opakované zobrazení po SRS nebo chirurgické resekci není nutné, pokud je výchozí hodnota MRI do 4 týdnů od registrace. Pacienti s mnohočetnými mozkovými metastázami léčení SRS (s nebo bez WBRT) nejsou vyloučeni. Pacienti s definitivními metastázami do CNS léčení pouze WBRT nejsou vhodní. Pacienti s potenciálními metastázami do CNS, které jsou příliš malé pro léčbu SRS nebo chirurgický zákrok (např. 1-2 mm) a/nebo nejisté etiologie jsou potenciálně způsobilé, ale musí být projednány a schváleny sponzorem-zkoušejícím.
6. Přetrvávající toxicita podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze 5.0 stupně > 1 závažnosti, která souvisí s předchozí léčbou. POZNÁMKA: Senzorická neuropatie nebo alopecie stupně ≤ 2 jsou přijatelné.
7. Známé závažné (stupeň ≥ 3) hypersenzitivní reakce na plně lidské monoklonální protilátky, protilátku nebo závažná reakce na imunoonkologická agens, jako je kolitida nebo pneumonitida vyžadující léčbu steroidy; nebo má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, jakoukoli anamnézu anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu.
8. Známý stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky <10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. POZNÁMKA: Použití kortikosteroidů jako premedikace u alergií/reakcí na intravenózní kontrast je povoleno.
9. Aktivní známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu do 2 let od zahájení studovaného léku (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků). Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče (např. celiakie). povoleno se zapsat.
10. Nekontrolovaná adrenální insuficience na základě uvážení zkoušejícího.
11. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu do 14 dnů od cyklu 1 den 1.
12. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od zařazení, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída New York Heart Association ≥ II) nebo závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
13. Právně nezpůsobilý nebo má omezenou způsobilost k právním úkonům.
14. Těhotné nebo kojící.
15. Předchozí alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu, s výjimkou transplantace rohovky.
16. Velký chirurgický zákrok (např. nefrektomie) méně než 28 dní před cyklem 1, dnem 1.
17. Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let od screeningu s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
18. Jakýkoli stav včetně zdravotního, emocionálního, psychiatrického nebo logistického, který by podle názoru zkoušejícího bránil účastníkovi v dodržování protokolu nebo by zvyšoval riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijní léčby nebo by narušoval interpretaci výsledků bezpečnosti. .
19. Příjem živé/oslabené vakcíny do 30 dnů od první studijní léčby. Použití inaktivovaných vakcín proti sezónní chřipce (např. Fluzone®) bude ve studii povoleno bez omezení.