Ensayo clínico avanzado de inmunoterapia combinada contra el cáncer de células renales (ARCITECT)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener ECOG PS de ≤ 2 dentro de los 28 días de C1D1.
2. Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.
3. El paciente debe tener una confirmación histológica de carcinoma renal con componente de células claras, incluido el CCR avanzado (no susceptible de cirugía curativa o radioterapia) o CCR metastásico.
4. El paciente debe tener una enfermedad medible por CT o MRI según los criterios RECIST 1.1. Las lesiones radiadas no se pueden utilizar como lesiones medibles a menos que exista una clara evidencia de progresión.

5. El paciente debe haber definido la categorización de riesgo del IMDC como favorable, intermedio o deficiente en función de las variables clínicas de mayor riesgo (abajo).

   • Sin factores de riesgo (0) = riesgo favorable
   • 1-2 factores de riesgo = riesgo intermedio
   • ≥ 3 factores de riesgo = bajo riesgo

   NOTA: Los pacientes con todos los factores de riesgo de IMDC son elegibles, pero se estratificarán según el riesgo de IMDC, y el análisis inicial se basará en los pacientes de riesgo intermedio y bajo de IMDC. Riesgos de IMDC:

   • KPS menos del 80%
   • Menos de 1 año desde el diagnóstico, incluida la enfermedad localizada original hasta la aleatorización (si corresponde)
   • Hemoglobina por debajo del límite inferior de lo normal
   • Concentración de calcio corregida superior a 10 mg/dL
   • ANC mayor que el ULN
   • Recuento de plaquetas superior al ULN
6. El paciente debe tener un bloque de tejido fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o secciones de tejido tumoral sin teñir, obtenidas de una lesión metastásica, preferiblemente dentro de los 3 meses o no más de 12 meses con un informe patológico asociado. Este tejido debe ser identificado antes del registro. La confirmación de suficiente tejido de archivo debe obtenerse después del consentimiento informado y el tejido debe enviarse al laboratorio correspondiente al final del Ciclo 2. Las biopsias deben ser por escisión, incisión o con aguja gruesa. La aspiración con aguja fina es inaceptable para la presentación. Las biopsias de lesiones óseas que no tienen un componente de tejido blando tampoco son aceptables para la presentación. Esta muestra es necesaria para ser elegible para el ensayo. Si un paciente se somete a una biopsia estándar de atención, parte de esa muestra se puede utilizar para la elegibilidad.

7. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 28 días anteriores al registro.

   • Hematológico
   • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,000/uL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/uL; sin soporte de factor de crecimiento
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,0 g/dL; ≥ 7 días sin transfusión de PRBC.
   • plaquetas ≥ 75.000/uL; sin transfusión de plaquetas
   • Renal
   • Depuración de creatinina calculada (CrCl)1 ≥ 40 ml/min
   • Hepático
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) *EXCEPTO los participantes con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de < 3,0 x LSN
   • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × LSN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN

8. Los pacientes VIH positivos pueden ser elegibles si:

   • Pacientes con CD4 > 200 células/mm3 O
   • Pacientes con carga viral de VIH indetectable.

9. Los pacientes con VHB activo o VHC activo pueden ser elegibles si:

   • Los pacientes con infección por VHB son elegibles si el antígeno de superficie de la hepatitis B y el ADN del VHB son negativos.
   • Los pacientes con infección por VHC son elegibles si el ARN del VHC es negativo.
10. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de la semana anterior al Día 1 del Ciclo 1.
11. WOCBP debe estar de acuerdo en seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos.
12. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben estar de acuerdo en seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento adyuvante o sistémico previo para CCR.
2. Tratamiento previo con un agente anti-PD1 o anti-PDL1, un anticuerpo anti-CTLA4 o un TKI de VEGFR o un anticuerpo anti-VEGF incluso en la configuración adyuvante.
3. Radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
4. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el ensayo (incluida la terapia de mantenimiento con otro agente, radioterapia y/o resección quirúrgica).
5. Metástasis del SNC activas y definitivas actualmente conocidas. Los pacientes que han tratado metástasis cerebrales (ya sea con resección quirúrgica o radiocirugía estereotáctica (SRS)) pueden ser elegibles. Los pacientes no deben haber tomado esteroides ≤ 2 semanas antes de la aleatorización con el fin de controlar sus metástasis cerebrales. No es necesario repetir las imágenes después de la SRS o la resección quirúrgica, siempre que la RM inicial se realice dentro de las 4 semanas posteriores al registro. No se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales múltiples tratados con SRS (con o sin WBRT). Los pacientes con metástasis definitivas del SNC tratados solo con WBRT no son elegibles. Pacientes con metástasis potenciales en el SNC que son demasiado pequeñas para el tratamiento con SRS o cirugía (p. 1-2 mm) y/o son de etiología incierta son potencialmente elegibles, pero necesitan ser discutidos y aprobados por el patrocinador-investigador.
6. Toxicidad persistente de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0 Grado > 1 de gravedad que está relacionada con la terapia anterior. NOTA: La neuropatía sensorial o la alopecia de Grado ≤ 2 son aceptables.
7. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas (Grado ≥ 3) a anticuerpos monoclonales totalmente humanos, anticuerpos o reacciones graves a agentes inmunooncológicos, como colitis o neumonitis que requieren tratamiento con esteroides; o tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de anafilaxia o asma no controlada.
8. Condición conocida que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios equivalentes a prednisona están permitidas en ausencia de enfermedad autoinmune activa. NOTA: Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso.
9. Enfermedad autoinmune activa conocida o sospechada que requirió tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores al inicio del fármaco del estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Los sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (p. ej., enfermedad celíaca) son permitido matricularse.
10. Insuficiencia suprarrenal no controlada según el criterio del investigador.
11. Infección activa que requiere terapia sistémica dentro de los 14 días del Ciclo 1 Día 1.
12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ II de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicación.
13. Legalmente incapacitado o tiene capacidad legal limitada.
14. Embarazada o amamantando.
15. Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido, excepto trasplantes de córnea.
16. Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía) menos de 28 días antes del Día 1 del Ciclo 1.
17. Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores a la detección, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
18. Cualquier condición médica, emocional, psiquiátrica o logística que, en opinión del investigador, impida que el participante se adhiera al protocolo o aumente el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o interfiera con la interpretación de los resultados de seguridad. .
19. Recibir una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días posteriores al primer tratamiento del estudio. Se permitirá el uso de vacunas contra la influenza estacional inactivadas (p. ej., Fluzone®) en el estudio sin restricciones.