Sperimentazione clinica di ImmunoThErapy combinata per carcinoma renale avanzato (ARCITECT)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve avere PS ECOG di ≤ 2 entro 28 giorni da C1D1.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
3. - Il paziente deve avere conferma istologica di carcinoma renale con componente a cellule chiare, incluso RCC avanzato (non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia) o RCC metastatico.
4. Il paziente deve avere una malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni irradiate non possono essere utilizzate come lesioni misurabili a meno che non vi sia una chiara evidenza di progressione.

5. Il paziente deve avere definito la classificazione del rischio IMDC favorevole, intermedio o scarso sulla base di variabili cliniche di rischio aumentato (sotto).

   • Nessun fattore di rischio (0) = rischio favorevole
   • 1-2 fattori di rischio = rischio intermedio
   • ≥ 3 fattori di rischio = scarso rischio

   NOTA: I pazienti con tutti i fattori di rischio IMDC sono ammissibili, ma saranno stratificati in base al rischio IMDC e l'analisi iniziale si baserà sui pazienti IMDC a rischio intermedio e basso. Rischi IMDC:

   • KPS inferiore all'80%
   • Meno di 1 anno dalla diagnosi inclusa la malattia localizzata originale alla randomizzazione (se applicabile)
   • Emoglobina inferiore al limite inferiore della norma
   • Concentrazione di calcio corretta superiore a 10 mg/dL
   • ANC maggiore dell'ULN
   • Conta piastrinica superiore all'ULN
6. Il paziente deve avere un blocco di tessuto fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) o sezioni di tessuto tumorale non colorate, ottenute da una lesione metastatica, preferibilmente entro 3 mesi o non più di 12 mesi con un rapporto patologico associato. Questo tessuto deve essere identificato prima della registrazione. La conferma di sufficiente tessuto d'archivio deve essere ottenuta dopo il consenso informato e il tessuto deve essere spedito al laboratorio appropriato entro la fine del Ciclo 2. Le biopsie devono essere escissionali, incisionali o con ago centrale. L'aspirazione con ago sottile è inaccettabile per la sottomissione. Anche le biopsie di lesioni ossee che non hanno una componente di tessuto molle sono inaccettabili per la sottomissione. Questo campione è necessario per essere idoneo per la prova. Se un paziente sta avendo una biopsia standard di cura, parte di quel campione può essere utilizzata per l'idoneità.

7. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

   • Ematologico
   • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2.000/uL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/uL; senza il supporto del fattore di crescita
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 8,0 g/dL; ≥ 7 giorni senza trasfusione di PRBC.
   • Piastrine ≥ 75.000/uL; senza trasfusione di piastrine
   • Renale
   • Clearance della creatinina calcolata (CrCl)1 ≥ 40 mL/min
   • Epatico
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) *TRANNE partecipanti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 x ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN

8. I pazienti HIV positivi possono essere idonei se:

   • Pazienti con CD4 > 200 cellule/mm3 OPPURE
   • Pazienti con carica virale HIV non rilevabile.

9. I pazienti attivi con HBV o HCV attivi possono essere idonei se:

   • I pazienti con infezione da HBV sono idonei se l'antigene di superficie dell'epatite B e il DNA dell'HBV sono negativi.
   • I pazienti con infezione da HCV sono idonei se HCV RNA è negativo.
10. La WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 1 settimana prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
11. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi.
12. I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia adiuvante o sistemica per RCC.
2. Trattamento precedente con un agente anti-PD1 o anti-PDL1, anticorpo anti-CTLA4 o un anticorpo VEGFR TKI o anti-VEGF incluso nel contesto adiuvante.
3. Radioterapia entro 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1.
4. Si prevede che richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante il periodo di prova (inclusa terapia di mantenimento con un altro agente, radioterapia e/o resezione chirurgica).
5. Metastasi del SNC attive e definitive attualmente note. I pazienti che hanno trattato metastasi cerebrali (con resezione chirurgica o radiochirurgia stereotassica (SRS)) possono essere ammissibili. I pazienti non devono aver assunto steroidi ≤ 2 settimane prima della randomizzazione allo scopo di gestire le loro metastasi cerebrali. Ripetere l'imaging dopo SRS o resezione chirurgica non è richiesto fintanto che la risonanza magnetica basale è entro 4 settimane dalla registrazione. Non sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali multiple trattati con SRS (con o senza WBRT). I pazienti con metastasi definitive del SNC trattati solo con WBRT non sono ammissibili. Pazienti con potenziali metastasi del SNC troppo piccole per il trattamento con SRS o intervento chirurgico (ad es. 1-2 mm) e/o sono di eziologia incerta sono potenzialmente ammissibili, ma devono essere discusse e approvate dallo sponsor-ricercatore.
6. Tossicità persistente del National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 Grado > 1 gravità correlata alla terapia precedente. NOTA: la neuropatia sensoriale o l'alopecia di grado ≤ 2 sono accettabili.
7. Reazioni note di ipersensibilità grave (grado ≥ 3) ad anticorpi monoclonali completamente umani, anticorpi o reazione grave ad agenti immuno-oncologici, come colite o polmonite che richiedono un trattamento con steroidi; o ha una storia di malattia polmonare interstiziale, qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato.
8. - Condizione nota che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi di steroidi surrenalici sostitutivi <10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. NOTA: è consentito l'uso di corticosteroidi come premedicazione per allergie/reazioni al contrasto IV.
9. - Malattia autoimmune attiva nota o sospetta che ha richiesto un trattamento sistemico entro 2 anni dall'inizio del farmaco in studio (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). I soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno (ad es. permesso di iscriversi.
10. Insufficienza surrenalica incontrollata basata sulla discrezione dell'investigatore.
11. Infezione attiva che richiede terapia sistemica entro 14 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1.
12. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale / ictus o infarto miocardico entro 6 mesi dall'arruolamento, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association ≥ II) o grave aritmia cardiaca incontrollata che richieda farmaci.
13. Legalmente incapace o con capacità giuridica limitata.
14. Incinta o allattamento.
15. Precedente trapianto allogenico di tessuto/organo solido, ad eccezione dei trapianti di cornea.
16. Chirurgia maggiore (ad es. nefrectomia) meno di 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
17. Precedenti tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti dallo screening, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
18. Qualsiasi condizione medica, emotiva, psichiatrica o logistica che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbe al partecipante di aderire al protocollo o aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza .
19. Ricezione di un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento in studio. L'uso di vaccini influenzali stagionali inattivati ​​(ad es. Fluzone®) sarà consentito nello studio senza restrizioni.