Thérapie Pembro Plus CAR T-cell en R/R en PMBCL

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de PMBCL, EBV + DLBCL ou THRLBCL dans l'un des établissements participants.
• Disponibilité de tissus tumoraux d'archives ou fraîchement prélevés avant l'inscription à l'étude. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles ou sont jugés inadéquats, les tissus tumoraux doivent être obtenus à partir d'une biopsie effectuée lors du dépistage, à moins qu'une exception ne soit donnée après consultation avec le promoteur-investigateur.
• Admissible à la thérapie CAR T-cell standard avec progression après au moins deux lignes de traitement antérieures OU réfractaire à la chimio-immunothérapie initiale OU rechute dans les 12 mois suivant la chimio-immunothérapie de première ligne OU une ligne de traitement antérieure et non apte à la GCSH.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % sur l'acquisition cardiaque multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme cardiaque (ECHO).

• Fonction hématologique adéquate (sauf si elle est due à une maladie sous-jacente, établie par exemple par une atteinte étendue de la moelle osseuse ou due à un hypersplénisme secondaire à l'atteinte de la rate par un lymphome selon l'investigateur), définie comme suit :

  • NAN ≥ 1 000/μL
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Numération plaquettaire ≥ 50 000/μL

• Les participants doivent avoir un organe adéquat tel que défini ci-dessous :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant une atteinte hépatique)
  • Fonction rénale adéquate définie par une créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou une clairance de la créatinine (selon Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min pour les patients ayant une créatinine sérique > 1,5 x LSN
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, ceux-ci se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Au moins une lésion de lymphome mesurable bidimensionnelle avide de FDG à la TEP/TDM, définie comme ≥ 1,5 cm dans sa dimension la plus longue à la TDM, ou ≥ 1 cm si extranodale (et mesurable).
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace lorsqu'ils sont sexuellement actifs. Cela s'applique à la période entre la signature du formulaire de consentement éclairé et 6 mois pour le WOCBP et pour les hommes après la dernière administration du traitement à l'étude. Une femme est considérée comme en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent, mais sans s'y limiter, l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois consécutifs sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. L'investigateur ou un associé désigné est invité à conseiller le patient sur la manière d'obtenir un contrôle des naissances très efficace, par ex. dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé, utilisation de deux formes de contraception et abstinence sexuelle. L'utilisation de préservatifs par les patients masculins est requise à moins que la partenaire féminine ne soit définitivement stérile.
• Âge ≥18 ans.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients nécessitant un traitement cytoréducteur urgent.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.

• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

  • Malignité traitée médicalement ou chirurgicalement avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 2 ans avant l'inscription à l'étude
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Cancer de la prostate localisé et cancer de la prostate à faible risque sous surveillance active
  • De l'avis de l'investigateur traitant, il existe un potentiel limité d'interférence avec l'innocuité ou l'efficacité du régime expérimental. Ces exceptions doivent être approuvées par le commanditaire-chercheur.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Moins de 6 mois de réponse à un inhibiteur PD-L1 ou inhibiteur PD-1 antérieur ou à des événements indésirables liés au système immunitaire de grade 3 ou supérieur.
• Traitement antérieur avec la thérapie CAR T-cell.
• Allaitante ou enceinte. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif (urine ou sérum) lors du dépistage. WOCBP exigera un test de grossesse négatif dans les 72 heures avant le début du traitement, mais l'éligibilité à l'inscription à l'étude peut être confirmée sur la base des tests lors de la sélection.
• Atteinte lymphomateuse active connue du système nerveux central. Les antécédents d'implication antérieure du SNC sont autorisés.
• Infection récente nécessitant des antibiotiques intraveineux terminée ≤ 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude, ou toute infection systémique active non contrôlée.
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme une réaction à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite C.
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant l'inscription à l'étude. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur dans les 2 semaines ou des agents expérimentaux dans les 4 semaines.
• Maladie hépatique importante, comme une hépatite (virale ou non virale) ou une cirrhose
• Antécédents de syndrome d'activation des macrophages (MAS) ou de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)
• Arythmie non contrôlée ou insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois suivant l'inscription.
• Antécédents connus de maladie du système nerveux central ou de maladie neurologique, y compris un accident vasculaire cérébral ou une hémorragie intracrânienne dans les 3 mois précédant l'inscription ou un trouble convulsif. Une implication antérieure du SNC avec un lymphome est autorisée si elle a déjà été traitée sans preuve d'implication à l'entrée dans l'étude.
• Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques ou dans les 6 semaines suivant la greffe autologue de cellules souches.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).
• - reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• Pneumopathie active ou pneumopathie interstitielle.
• Hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• N'a pas satisfait aux exigences de la norme de traitement CAR-T