Terapia Pembro Plus CAR T-cell in R/R in PMBCL

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di PMBCL, EBV+ DLBCL o THRLBCL presso una delle istituzioni partecipanti.
• Disponibilità di tessuto tumorale archiviato o appena raccolto prima dell'arruolamento nello studio. Se il tessuto d'archivio non è disponibile o è ritenuto inadeguato, il tessuto tumorale deve essere ottenuto da una biopsia eseguita durante lo screening, a meno che non venga fornita un'eccezione dopo aver consultato lo sponsor-ricercatore.
• Idoneo per la terapia con cellule CAR T standard con progressione dopo almeno due precedenti linee di terapia OPPURE refrattario alla chemioimmunoterapia iniziale OPPURE recidiva entro 12 mesi dalla chemioimmunoterapia di prima linea OPPURE una precedente linea di terapia e non idoneo per HSCT.
• ECOG Performance Status di 0 o 1.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% alla scansione cardiaca con acquisizione multipla (MUGA) o all'ecocardiogramma cardiaco (ECHO).

• Adeguata funzione ematologica (a meno che non sia dovuta a una malattia di base, come stabilito ad esempio da un esteso coinvolgimento del midollo osseo o a causa di ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da parte del linfoma secondo lo sperimentatore), definita come segue:

  • ANC ≥ 1.000/μL
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL
  • Conta piastrinica ≥ 50.000/μL

• I partecipanti devono disporre di un organo adeguato come definito di seguito:

  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per partecipanti con interessamento epatico)
  • Funzionalità renale adeguata definita da creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina (secondo Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min per i pazienti con creatinina sierica >1,5 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, questi rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• Almeno una lesione di linfoma bidimensionalmente avida di FDG misurabile alla scansione PET/TC, definita come ≥ 1,5 cm nella sua dimensione più lunga alla scansione TC, o ≥ 1 cm se extranodale (e misurabile).
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Questo vale per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e 6 mesi per WOCBP e per gli uomini dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace, ad es. dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato, uso di due forme di controllo delle nascite e astinenza sessuale. L'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile.
• Età ≥18 anni.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con urgente bisogno di terapia citoriduttiva.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.

• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati medicamente o chirurgicamente con intento curativo e senza malattia attiva nota presente da ≥2 anni prima della registrazione allo studio
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma prostatico localizzato e carcinoma prostatico a basso rischio sotto sorveglianza attiva
  • Secondo l'opinione dello sperimentatore curante, esiste un potenziale limitato di interferenza con la sicurezza o l'efficacia del regime sperimentale. Tali eccezioni devono essere approvate dallo Sponsor-Investigatore.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della registrazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Meno di 6 mesi di risposta a un precedente inibitore PD-L1 o inibitore PD-1 o eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o superiore.
• Trattamento precedente con terapia con cellule CAR-T.
• Allattamento o gravidanza. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo (urina o siero) allo screening. WOCBP richiederà un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento, ma l'idoneità per l'arruolamento nello studio può essere confermata sulla base dei test allo screening.
• Noto coinvolgimento linfomatoso attivo del sistema nervoso centrale. È consentita una storia di precedente coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
• Infezione recente che richiede antibiotici per via endovenosa completata ≤7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata.
• Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione attiva nota da virus dell'epatite C.
• Storia dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dalla registrazione allo studio. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane o agenti sperimentali entro 4 settimane.
• Malattia epatica significativa, come l'epatite (virale o non virale) o la cirrosi
• Precedente sindrome da attivazione macrofagica (MAS) o linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
• Aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Storia nota di sistema nervoso centrale o malattia neurologica inclusi ictus o emorragia intracranica entro 3 mesi prima dell'arruolamento o disturbo convulsivo. Il precedente coinvolgimento del sistema nervoso centrale con linfoma è consentito se precedentemente trattato senza evidenza di coinvolgimento all'ingresso nello studio.
• - Precedente trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche o entro 6 settimane dal trapianto autologo di cellule staminali.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).
• - Sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della registrazione allo studio. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Polmonite attiva o malattia polmonare interstiziale.
• Grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Non ha soddisfatto i requisiti per la terapia CAR-T standard di cura